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药物相关基因检测对临床合理用药的指导意义探析

作者:未知

  【摘 要】药物不仅存在治疗作用,也具有一定不良反应。人遗传基因多态性与药物不良反应存在一定关系,对药物相关基因进行分析能够得到基因多态性,并且分析临床用药不良反应和无效之间的关联。本文主要综述了药物相关基因检测对临床合理用药的指导意义。
  【关键词】药物基因检测;临床合理用药;指导意义
  【中图分类号】R969 【文献标识码】D 【文章编号】1672-3783(2019)06-03--01
  住院患者中大约有三分之一死于用药不当,同时近年来药物不良反应导致死亡处于第四位社会人口的死因。药物的药理作用机理对于不同个体使用相同药物产生不同反应,并且药物不良反应一般是因在用药过程中医师不注重药物反应之间的个体差异,也不重视不同患者药物使用类型以及剂量。因此检测药物相关基因,可对药物个体差异进行准确分析,可确保临床合理用药。本文综述了临床用药与药物基因组学之间的关系,阐述了药物相关基因适应范围与检测方法,评估对临床合理用药的指导意义。
  1 临床用药与药物基因组学的关系
  入体内进入药物之后经过转运蛋白、药物作用靶点以及药物代谢酶的共同作用,将药效动力学效应与代谢完成。药物效应与代谢酶的基因、靶点蛋白之间具有一定关系,如代谢酶与靶点蛋白基因缺失[1],基因重复与单核酸多态性等改变会导致药物转运蛋白,并且药物代谢酶多态性实际上是同一基因位点上存在多个等位基因导致的,以上多态性对于酶的活性与表型多态性起到了决定性作用,药效关系与基因计量之间具有显著关系,所以,导致药物代谢反应之间存在显著的个体差异,即为降低药物疗效或者药物毒副作用属于关键影响因素。在药物ADME 过程中药物转运蛋白尤为重要,转运蛋白的变异会影响药物的消除与吸收。靶点基因的多态性促使对于特定药物靶蛋白存在不同的亲和力,因此,在不同个体中药物具有不同疗效。
  2 药物相关基因适应范围与检测方法
  2.1 药物相关基因检测方法
  随着近年来后基因组计划的发展,筛选药物相关基因、探针设计以及临床验证可对药物相关基因进行有效检测[2]。聚合酶链反应、凝胶电泳、荧光染色高通量基因检测以及等位基因特异扩增等为鉴定遗传变异基因常用检测方法,主要对药物作用靶点进行检测,或者检测药物作用的分布、调控与排泄基因。目前主要包括DNA測序技术、单碱基延伸技术、基因芯片技术、限制性内切酶多态分析技术以及链接酶扩增技术等基因检测技术,在药物基因检测中质谱分析与基因芯片技术得到广泛应用,建立了药物基因组学。如在高血压患者药物治疗基因检测中使用个体化药物治疗基因型诊断产品有助于基因导向个体化药物治疗目标的实现。
  王方, 陈志磊, 刘娜等[3]研究显示基于建立实验室、项目检测、检测状态、临床药物应用情况等角度实施分析,经过对30种药物相关基因进行检测,主要包括阿司匹林、氯吡格雷、华法林等相关药物,涵盖10多个医院科室,表明在促进个体化用药方面药物相关基因检测具有显著作用,并且药物相关基因检测逐渐成为个体化用药的未来发展趋势,确保有效且安全的用药。
  2.2 药物相关基因检测的适合范围
  临床治疗过程中不少疾病都需要进行长期或者终身药物治疗,如心血管疾病、消化道疾病以及精神病等常见疾病,此外,用药物相关基因检测也适用于药物联合治疗、药物不良反应史、某药物治疗不佳、常接触毒物等治疗中。
  杨进彬等[4]研究显示,近年来随着药物不良反应发生率的增加,临床上越来越重视用药安全问题,患者与家属更希望100%的用药安全,且不同患者用药后的不良反应差异与不同药效诱发因素主要有药物对应基因的多态性与基因型的突变以及,所以,医院进行药物基因检测,能够获得更精确与科学的药物相关基因检测结果,对于制定合理科学的个体化给药方案十分有利。
  3 药物相关基因检测对临床合理用药的指导意义
  药物效应与药物作用靶点的基因多态性存在一定关系,且采取药物相关基因检测技术对药物治疗作用进行检测,针对抵抗性或者敏感性患病人群基因检测能够当做同种病种不同患者用药时的主要参考指标。张春玲, 陈慧红, 牛津等[5]研究显示,分析2013年9月至2015年9月期间的132株住院患者送检标本分离的CRAB,选择法国生物梅里埃公司研发的Vitek-2compact全自动细菌鉴定/药敏分析仪开展处理,依据PCR方法扩增碳青霉烯酶基因对临床耐药机制进行分析,132株CRAB针对替加环素、阿米卡星、左氧氟沙星存在相应敏感性,同时针对其余抗菌药物存在叫噶耐药率;132株CRAB菌株OXA-51-like基因显示阳性,其中120株OXA-23-like基因显示阳性,尚未检测出OXA-58-like基因阳性菌株与OXA-24-like基因阳性菌株;金属酶基因VIM、IMP显示出阴性。表示,OXA-23基因与OXA-51基于属于主要的鲍氏不动杆菌中的碳青霉烯酶基因型。
  药品不良反应实际上是正常用法用量下合格药品发生和用药目的无关的有害反应。不良反应的发生和药物基因多态性存在一定关系,针对患者首先开展药物相关基因检测之后合理用药,有利于个体化治疗方案优化的实现,可将药物不良反应减少。
  和致病存在关系的基因多态性会较大程度上影响药效,AD患者对他克林治疗反应与Apo E基因多态性存在一定关系。Apo E在不同细胞间磷脂与胆固醇转运调控中多态蛋白具有显著作用,且迟发性AD、散发性AD和ApoE 4存在一定关系,针对胆碱能功能不全AD患者产生显著的临床明显,因此,采取胆碱与酯酶抑制剂对ApoE 4(-)AD患者进行治疗存在更好的效果。
  相同CYP异构酶可对一些药物进行催化,促使影响药动学性质或者药物代谢,获得不佳的治疗效果或者产生不良反应。氟西汀N-去甲基的代谢受到CYP酶的CYP2C19以及CYP2C9的催化,在对体外O-脱烷基代谢的催化底物过程与氟西汀体内N-去甲基代谢中CYP2C19多态性产生基因剂量作用与剂量依赖性。
  朱怀军, 徐航, 张海霞等[6]研究显示,PXR IVS6-17C1T多态性可对华法林药效造成影响,并且变异性患者与野生型患者的地塞米松与华法林之间相互作用大小具有一定差异。
  综合以上结论,药物相关基因检测可对临床用药进行合理指导,提升药物使用安全性和临床效果。
  参考文献
  周元江. 药物相关基因检测在临床合理用药中的指导意义[J]. 求医问药(下半月), 2012, 10(8):483-483.
  Reynolds K K ,  Pierce D L ,  Weitendorf F , et al. Avoidable drug–gene conflicts and polypharmacy interactions in patients participating in a personalized medicine program[J]. Personalized Medicine, 2017:pme-2016-0095.
  王方, 陈志磊, 刘娜. 某院开展药物基因检测的做法[J]. 解放军医院管理杂志, 2017(1).
  杨进彬. 药物基因检测对个体化用药的影响[J]. 基层医学论坛, 2017, 21(7):875-877.
  张春玲, 陈慧红, 牛津等. 碳青霉烯类抗菌药物耐药鲍氏不动杆菌分布和耐药基因检测[J]. 中华医院感染学杂志, 2017(1):24-27.
  朱怀军, 徐航, 张海霞等. 孕烷X受体基因多态性对华法林与地塞米松药物相互作用的影响[C]全国临床药理学学术大会. 2012.
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