急性缺血性脑卒中静脉溶栓后早期改善脑血循环治疗研究进展

来源:用户上传      作者:吴志武

　　 【摘要】 静脉溶栓是急性缺血性脑卒中早期恢复血流的首选方案，但很大一部分患者在静脉溶栓后仍处于残疾状态，早期血管内治疗、抗血栓等治疗在一定程度上能提高血管再通率，改善脑血循环，改善患者预后。本文对急性缺血性脑卒中静脉溶栓后早期改善脑血循环治疗的研究进展进行综述。
　　 【关鍵词】 急性缺血性脑卒中; 静脉溶栓; 改善脑血循环; 综述
　　 Research Progress of Early Improvement of Cerebral Blood Circulation after Intravenous Thrombolysis in Acute Ischemic Stroke/WU Zhiwu.//Medical Innovation of China，2019，16（18）：-168
　　 【Abstract】 Intravenous thrombolysis is the first choice to restore blood flow in the early stage of acute ischemic stroke，but a large number of patients are still disabled after intravenous thrombolysis.Early endovascular therapy，early antithrombotic therapy and other treatments can to some extent improve the rate of vascular recanalization，improve cerebral blood circulation，and improve the prognosis in patients.This article reviewed the research progress of early improvement of cerebral blood circulation after intravenous thrombolysis in acute ischemic stroke.
　　 【Key words】 Acute ischemic stroke; Intravenous thrombolysis; Improvement of cerebral blood circulation; Reviews
　　 First-author’s address：The No.3 People’s Hospital of Nanning，Nanning 530003，China
　　 doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.18.043
　　 2018年3月美国心脏/卒中学会发布了《2018年急性缺血性脑卒中早期处理指南》[1]，随后2018年9月中华医学会神经病学分会脑血管病学组发布了《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[2]。这两版最新的指南仍然把重组组织型纤溶酶原激活剂（recombinant tissue-type plasminogen activator，
　　rt-PA）静脉溶栓推荐为目前急性缺血性脑卒中（acute ischemic stroke，AIS）早期恢复血流、改善脑血循环的首选方案（Ⅰ级推荐，A级证据）。随着各地卒中中心建设工作的开展，接受超早期静脉溶栓的AIS患者数量将会有明显的增长，越来越多的患者从中获益。但是在静脉溶栓后能实现血管再通的患者最多仅50%左右，其中又有20%左右的概率发生再闭塞，而静脉溶栓后能完全生活自理的（modified Rankin Scale，mRS 0～1）最多也只有55.6%[3]，所以静脉溶栓的疗效并不算满意，在努力做好静脉溶栓工作的同时，还应该进一步研究其他改善脑血循环治疗方法。本文对AIS静脉溶栓后早期改善脑血循环治疗研究进展进行综述。
　　1 血管内治疗
　　 近年来AIS早期血管内治疗成为临床应用和研究的热点，血管内治疗包括血管内机械取栓、动脉溶栓、血管成形术及支架植入术等。理论上血管内治疗靶向性优于静脉溶栓，但已有的研究表明越过静脉溶栓直接血管内治疗并没有带来比静脉溶栓有更多获益，甚至可能会增加不良预后的风险[4-5]。静脉溶栓联合血管内治疗是近年来AIS早期治疗的重要进展。
　　 2015年发表在新英格兰医学杂志的5个关于大血管闭塞AIS的血管内治疗研究表明，接受rt-PA静脉溶栓的前循环大血管闭塞AIS患者发病后8 h内进行血管内治疗（主要是机械取栓）比单独静脉溶栓提高了血管再通率及预后良好（mRS 0～2）率，血管再通率可达88%～100%，预后良好率最高可达60%，而且开始血管内治疗的时间越早获益越大，发病3 h内完成穿刺的与单独静脉溶栓的相当获益比为2.79倍，6 h下降至1.98，8 h后获益已不明显[6-11]。这几项研究肯定了静脉溶栓联合机械取栓在大血管闭塞AIS中的疗效，应尽早实施。而在前循环小血管、后循环血管闭塞AIS中的疗效有待进一步的研究。
　　 有研究显示动脉溶栓可能会增加发病后90 d的预后良好率，但尚无证据证明单纯动脉溶栓疗效优于静脉溶栓，也无证据证明静脉溶栓联合动脉溶栓优于静脉溶栓联合机械取栓。目前最新指南推荐血管内治疗优先选择机械取栓，在机械取栓未能恢复良好灌注时，如果在6 h动脉溶栓时间窗内，可以有选择性地给予rt-PA动脉溶栓，但获益不明确，仍处于临床探索阶段。
　　 除了rt-PA，临床上有越来越多的中心在尝试应用其他抗血栓药物来促使闭塞血管恢复再通。韩国一项回顾性研究发现，18例初始机械取栓失败的AIS患者给予动脉内注射替罗非班，14例（77.7%）患者在注射替罗非班和随后的血栓切除术后成功实现血管再通[12]。我国宣武医院一项前瞻性研究[13]纳入180例机械取栓的AIS患者，其中90例联合替罗非班治疗，另外90例未给予替罗非班，出现症状性颅内出血（symptomatic intracranial hemorrhage，sICH）的替罗非班组有10例（11%），单独机械取栓组有9例（10%）（P=0.808）;发生早期闭塞的替罗非班组有4例（4.4%），单独机械取栓组有 　　8例（8.9%）（P=0.370）;161例受试者（89%）完成了长期随访，替罗非班组与单独机械取栓组相比，死亡率较低（23% vs 44%，P=0.005）;给予替罗非班与较好的长期功能独立性概率相关[调整后的比值比为4.37，95%置信区间（1.13，16.97），P=0.033]。還需要进一步的研究来确定替罗非班在促使血管再通及预防早期再闭塞方面的疗效、潜在机制及其最佳治疗方案。
　　 2016年发表的一项研究纳入了45例急性前循环大动脉闭塞AIS患者，均为机械取栓、动脉溶栓未能实现血管再通者，其中17例进行了动脉支架植入术，90 d预后良好率高于另外28例没有支架治疗的患者（35.3% vs 7.1%，P=0.039），且降低了脑疝发生率（11.8% vs 42.9%，P=0.046）[14]。目前已有的研究提示急诊颅内外动脉支架植入可能是机械取栓失败有益的补救措施，但样本量都较小，缺乏大型随机对照试验证据，所以指南推荐级别不高（Ⅲ级推荐，C级证据）。
　　2 抗血小板治疗
　　 2012年荷兰发表的ARTIS研究[15]是首个关于静脉溶栓后早期抗血小板治疗的多中心、开放式、前瞻性临床研究。研究者认为静脉溶栓后血管再闭塞可能缘于血小板的激活，而早期给予抗血小板治疗可能会降低再闭塞风险而提高疗效。ARTIS研究纳入了642例接受rt-PA静脉溶栓的患者，随机分为阿司匹林组322例（溶栓开始后90 min内静脉滴注阿司匹林300 mg）和对照组320例（溶栓
　　24 h后才给予阿司匹林），结果显示：90 d时阿司匹林组预后良好率为54.0%，对照组为57.2%，差异无统计学意义（P=0.42）;阿司匹林组症状性颅内出血（symptomatic intracranial haemorrhage，SICH）发生率为4.3%，对照组为1.6%，差异有统计学意义（P=0.04），试验也因此提前终止。ARTIS研究提示静脉溶栓后早期给予抗血小板治疗者良好预后率并无增加，但SICH发生率增加。基于该研究证据，当前指南对于抗血小板治疗仍推荐常规在静脉溶栓后24 h开始。有学者分析该试验中可能的影响因素[16]：（1）纳入标准未区分发病机制、病情严重程度等;（2）阿司匹林为静脉用药，且用量较大;
　　（3）给予阿司匹林前未复查CT，无法排除给药前发生的SICH。
　　 2013年巴塞罗那Amaro等[17]发表一项单中心回顾性研究有不同的结果，纳入172例AIS静脉溶栓患者，有139例在溶栓后24 h内启动了抗血小板治疗（阿司匹林或氯吡格雷），另外33例在溶栓
　　24 h后启动，两组患者的卒中亚型、NIHSS等基线资料无显著差异，在溶栓结束时的血管开通率相似，但溶栓结束后3 d早期抗血小板组血管再通率稍增高，而且90 d的改良Rankin量表分值及NIHSS分值有所下降，且两组SICH比例比较差异无统计学意义（P>0.05），研究提示早期抗血小板治疗无安全性问题，而且倾向于带来更好的远期预后。
　　2015年美国辛辛那提发表的CLEAR-FDR研究[18]纳入了27例给予标准剂量rt-PA（0.9mg/kg）静脉溶栓的AIS患者，溶栓治疗开始后15～57 min内给予血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂依替巴肽[先予负荷量135 μg/kg，随后予0.75 μg/（kg·min）静脉注射2 h]，1例（3.7%）出现症状性颅内出血，与单独静脉溶栓比并没有增加出血风险，并且显示出预后良好倾向，支持进一步研究阿替普酶+依替巴肽联合治疗对预后的影响。2016年来自韩国的一项纳入了456例患者的回顾性非随机对照研究也显示血管再通后24 h内启动抗血小板治疗不增加出血风险[19]。日本报道了一例右侧颈内动脉闭塞静脉溶栓无效的AIS患者，行颈内动脉支架植入后血管恢复再通，术后立即给予阿司匹林及氯吡格雷联合抗血小板治疗，未出现颅内出血，且14 d时检查血管无再闭塞[20]。这些研究提示静脉溶栓后早期抗血小板治疗的价值需要进一步的随机对照试验评估。最新指南推荐在合并一些特殊情况时，权衡利弊后可以考虑在静脉溶栓后24 h内给予抗血小板治疗，但推荐级别不高（Ⅲ级推荐，C级证据）。有必要进一步研究关于静脉溶栓后启动抗血小板治疗的最佳时机、药物及剂量等问题。
　　3 抗凝
　　 一直以来都没有证据表明华法林、肝素等抗凝药物在AIS治疗中有明显获益，其疗效往往被出血风险抵消，目前主要应用于心源性脑栓塞的二级预防上。ARTSS-2是第一个静脉溶栓联合抗凝治疗的随机对照临床研究，纳入了90例接受静脉溶栓的AIS患者，单纯静脉溶栓29例，静脉溶栓联合低剂量阿加曲班30例，静脉溶栓联合高剂量阿加曲班31例，联合治疗并未显示出发生SICH风险增高的趋势（分别为10%、13%及7%），而显示出更好的预后趋势（90 d预后良好率分别为21%、30%、32%）[21]，但该研究样本量较小，有待进一步大规模研究提供抗凝治疗获益的临床证据。
　　4 其他
　　 人尿激肽原酶（Human Urinary Kallidinogenase，HUK）是我国2005年上市的国家Ⅰ类化学新药，已有很多研究表明它可以改善脑梗死患者的侧支循环、增加脑灌注、促进脑功能恢复[22-23]，改善远期预后[24]，甚至降低颅内动脉支架植入术后再狭窄发生率及脑梗死复发率[25-26]。天津环湖医院一项研究纳入200例AIS患者，随机分为实验组（100例）和对照组（100例），对照组给予rt-PA（0.9 mg/kg），实验组给予rt-PA（0.9 mg/kg）+HUK（0.15 PNAU/d，连续7 d），与对照组相比，实验组治疗后7、90 d时NIHSS评分显著降低（t=2.391、2.714，P<0.05），90 d时BI评分明显高于对照组（t=2.675，P<0.05）[27]。北京协和医院正在进行的RESK研究[28]，是目前关于HUK临床应用规模最大的多中心临床试验，将纳入2 000多例AIS患者，旨在评价HUK有效性及安全性，弥补HUK上市以来缺乏的大规模的临床研究数据。 　　 丁基苯酞（Dl-3-n-Butylphthalide，NBP）是我国另外一个用于缺血性卒中的Ⅰ类化学新药，是从分离芹菜种子物质基础上合成的一种合成化合物。近期的多个动物试验发现NBP能够减少血栓形成和血管收缩、促进血管新生、增加脑灌注、保护血脑屏障[29-31]，还能抑制缺血再灌注损伤、保护神经、促进神经再生、促进神经功能恢复[32-34]。也有一些临床试验发现NBP能降低AIS的NIHSS分值、提高日常生活自理能力、改善认知功能障碍[35-37]。
　　 综上所述，早期恢复梗死区的脑血循环仍然是治疗AIS患者最有效也是最重要的措施，近年来血管内治疗取得重大进展，提高了静脉溶栓后的血管再通率及远期预后良好率，但仍有很大一部分患者最终处于残疾状态，部分原因可能是静脉溶栓、血管内治疗的延迟以及完全再灌注的低比率、微循环血栓形成、缺血再灌注损伤等。所以目前最好的办法应该是尽早通过静脉溶栓、血管内治疗恢复脑血循环，同时抗血栓等治疗预防血管再闭塞、防治微循环血栓形成、改善微循环，以及神经保护、促进神经修复，形成一个多靶点干预的综合性治疗策略。相比过去，随着影像技术的发展，能够获取真实体现脑血循环的客观依据，在当前普遍热衷于发展血管内治疗技术的同时应继续关注药物治疗方面的研究，包括我国传統医药，都有着广阔的研究前景。
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