超声造影对肝癌微波消融疗效及短期预后评估的价值探讨

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　　[摘要] 目的 探討超声造影对肝癌微波消融疗效及短期预后评估的临床价值。 方法 选取2018年1～10月在娄底市中心医院经病理证实的肝癌住院患者30例，其中男19例，女11例，所有患者均为单发病灶，术前收集患者的基本资料及相关临床资料，并比较常规超声与超声造影在显示肿瘤大小上的差异，术中应用超声造影引导微波消融，术后1周统计并发症，术后1个月时行超声造影，并结合AFP、增强CT判断微波消融效果，计算超声诊断准确率、误诊率、漏诊率、敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值。术后1个月、3个月、6个月、12个月记录患者消融病灶的容积、缩瘤率、AFP值、无瘤生存率及总体生存率。 结果 术前超声造影所示肿瘤最大径、肿瘤容积明显高于术前常规超声，差异有统计学意义（P<0.05）。30例患者共30个肿瘤病灶中，超声造影判断肿瘤效果的诊断准确率93.3%，误诊率3.3%，漏诊率50.0%，敏感性50.0%，特异性96.4%，阳性预测值50.0%，阴性预测值96.4%。术后1个月、3个月、6个月、12个月肿瘤逐渐缩小，平均缩瘤率分别为（21±3）%、（40±4）%、（49±4）%、（63±6）%，AFP值逐渐降低;术后12个月时无瘤生存率90.0%，总体生存率100.0%。所有患者术后均未发生严重并发症，术后出血2例（6.7%），术后低热5例（16.7%），右上腹痛1例（3.3%）。 结论 超声造影评估肝癌微波消融疗效及短期预后价值肯定，值得临床推广应用。
　　[关键词] 超声造影;常规超声;肝癌;微波消融;疗效分析;预后分析
　　[中图分类号] R735.7;R445.1          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2020）11-0106-05
　　Discussion on the value of contrast-enhanced ultrasound in the efficacy of microwave ablation for liver cancer and its short-term prognostic evaluation
　　BI Fangping   LIU Rui   LIU Xiangyang   ZHU Biao   LI Weiqun   ZHU Lingyuan   YAO Dong
　　Department of Ultrasonic Diagnosis， Inpatient Department， Loudi Central Hospital in Hu’nan Province， Loudi  417000， China
　　[Abstract] Objective To explore the clinical value of contrast-enhanced ultrasound in the efficacy of microwave ablation for liver cancer and its short-term prognostic evaluation. Methods From January to October 2018， 30 inpatients with pathologically confirmed liver cancer in Loudi Central Hospital were selected， including 19 males and 11 females. All patients were with single lesions. The patients' basic data and related clinical data were collected before surgery， and the difference between conventional ultrasound and contrast-enhanced ultrasound in showing tumor size was compared. Contrast-enhanced ultrasound guided microwave ablation was used during the operation， and complications were statistically analyzed one week after surgery. Contrast-enhanced ultrasound was carried out at one month after surgery. AFP and enhanced CT were combined to determine the effect of microwave ablation. The accuracy， misdiagnosis rate， rate of missed diagnosis， sensitivity， specificity， positive predictive value， and negative predictive value of ultrasound diagnosis were calculated， and the volume of ablation lesions， tumor reducing rate， AFP value， tumor-free survival rate， and overall survival rate were recorded at 1 month， 3 months， 6 months， and 12 months after surgery. Results The maximum tumor diameter and tumor volume shown by preoperative contrast-enhanced ultrasound were significantly higher than those shown by preoperative conventional ultrasound， and the differences were statistically significant（P<0.05）. Among 30 patients with a total of 30 tumor lesions， the diagnostic accuracy of contrast-enhanced ultrasound to determine the tumor was 93.3%， misdiagnosis rate was 3.3%， missed diagnosis rate was 50.0%， sensitivity was 50.0%， specificity was 96.4%， positive predictive value was 50.0%， and negative predictive value was 96.4%. Tumors were gradually reduced at 1 month， 3 months， 6 months， and 12 months after surgery. The average tumor reducing rates were（21±3）%， （40±4）%， （49±4）%， and （63±6）%; AFP value was gradually decreased; at 12 months after surgery， the tumor-free survival rate was 90.0%， and the overall survival rate was 100.0%. No serious complications were seen in all patients after surgery. Postoperative bleeding was seen in 2 cases（6.7%）， postoperative low fever was in 5 cases（16.7%）， and right upper abdominal pain was in 1 case（3.3%）. Conclusion Contrast-enhanced ultrasound has a significant effect on the evaluation of the efficacy of microwave ablation for liver cancer and the value of its short-term prognosis， which is worthy of clinical promotion and application. 　　[Key words] Contrast-enhanced ultrasound; Regular ultrasound; Liver cancer; Microwave ablation; Efficacy analysis; Prognostic analysis
　　肝癌是世界范围内常见的恶性肿瘤之一，也是消化系统中发病率最高的恶性肿瘤。它起病隐匿，大多数患者诊断时已属于中晚期，少部分患者甚至已失去手术切除的时机。故早期诊断、及时灭活肿瘤是提高患者疗效、改善预后的重要因素。影像引导下微波消融技术经过20余年发展已广泛应用于临床，CT、MRI因其价格高昂、有放射损伤、不能实时进行引导等缺点临床应用受到很大限制，而超声造影（Contrast-Enhanced Ultrasound，CEUS）能够清晰显示肿瘤的边界、大小、血流供应等情况，有助于发现微小的病灶，其引导微波消融是一种新型的微创手术方式，具有较好的应用前景。本研究旨在评估CEUS在肝癌微波消融疗效及短期预后方面的临床价值。
　　1 资料与方法
　　1.1 一般资料
　　选取2018年1～10月在娄底市中心医院经病理确诊的肝癌患者共30例，其中男19例，女11例，年龄（62±10）岁，所有患者均为单发病灶，平均直径（3.8±0.6）cm，原发性肝癌20例，转移性肝癌10例，Child-Pugh肝功能A级17例、B级13例。所有患者术前均被告知微波消融的风险及益处，并签署知情同意书。本研究得到医院伦理委员会的批准。纳入标准[1]：①无肝外器官转移;②治疗前未经任何抗癌治疗;③无门静脉及胆道癌栓形成。排除标准：①肝、肾、肺或心功能衰竭;②严重的血液凝固障碍性疾病或血小板<30×109/L;③术前已进行其他抗癌处理;④肝外器官转移;⑤肿瘤紧邻膈肌、胃肠道、胆囊、胰腺、肝门及重要的胆管和血管。
　　1.2 方法
　　1.2.1 超声造影  彩色多普勒超声诊断仪采用意大利百胜MyLab Twice，探头为CA541，探头频率范围为2.0～4.8 MHz，造影开始前先将超声诊断仪转换为谐波成像模式，超声造影剂采用意大利Bracco公司生产的声诺维，取5 mL生理盐水进行适当的稀释，采用快速团注法经患者的肘静脉注入，立即开启超声计时仪，全程观察约6 min，观察动脉期（超声造影剂注入后8～30 s）、门脉期（31～120 s）及延迟期（121～300 s）的肿瘤增强情况，当肿块增强效果不佳或肿块体积较大、轮廓显示不清楚时，间隔20 min后重复造影1次，注射造影剂的同时，启动超声诊断仪内置的录像设备记录超声造影的全部过程。
　　1.2.2 微波消融  微波治疗采用南京康友公司生产的KY-2000，频率范围2000～2500 MHz，功率 50～75W。治疗前1 d行常规超声（二维及彩色多普勒超声）及超声造影进行术前评估，观察病灶具体的位置、形态学特征、造影剂灌注情况。微波消融时，患者主要取仰卧位，必要时可取斜侧卧位，进行常规消毒、铺巾，用利多卡因进行皮下局部麻醉，用舒芬太尼进行静脉镇痛。注入超声造影剂后设置微波仪功率 50～75 W，在CEUS引导下将微波消融针置入病灶中心位置，观察进针的位置、角度和路径，避免损伤邻近的重大脏器及大胆管和血管，行两根针消融时须注意保持适当的针距，消融时间约6～12 min;消融过程中，使用超声仪进行监测，通过气化区域估计消融范围达到病灶周边1 cm。消融结束后，安静等待30 min 立即行CEUS，观察消融区动脉期、门脉期及延迟期有无强化来评价消融效果，当病灶各期均未发生強化时提示消融完全，当动脉期及门脉期出现病灶内部及边缘强化时提示肿瘤消融不完全。如CEUS提示消融不完全，须立即再次行微波消融，消融时间为6～12 min，术后密切观察其并发症，及时进行对症处理，并于术后1周统计并发症的情况。
　　1.3 观察指标
　　术后1个月、3个月、6个月、12个月行常规超声及CEUS检查，观察动脉期、门脉期及延迟期消融病灶内部及周边有无增强，注意观察肝脏有无新生肿瘤病灶，记录消融病灶的最大径、容积、缩瘤率、超声诊断准确率、AFP值、无瘤生存率及总体生存率。以术后1个月时CEUS及AFP值检查的结果作为消融完全与否的标准，若CEUS与AFP值不一致，以结合增强CT的综合判断作为消融完全与否的标准。消融完全标准：CEUS及增强CT消融病灶各期均未见强化，AFP降至正常;不完全消融或复发标准：CEUS及增强CT动脉期消融病灶内部或周边可见异常增强区，AFP增高。超声造影准确率=（综合判断与超声造影均诊断为消融完全的例数+综合判断与超声造影均诊断为消融不完全的例数）/总例数×100%。缩瘤率=（肿块消融前容积-肿块消融后容积）/肿块消融前容积×100%。
　　1.4 统计学方法
　　使用SPSS21.0进行数据统计分析。计量资料使用Q-Q图检验正态性，符合正态分布的计量资料用均数±标准差（x±s）表示，两配对样本比较采用配对样本t检验，呈偏态分布的计量资料采用中位数（四分位数间距）M（QR）表示，两配对样本比较采用配对样本Wilcoxon符号秩检验;计数资料用[n（%）]表示。采用寿命表法计算各期的无瘤生存率及总体生存率。P<0.05为差异有统计学意义。
　　2 结果
　　2.1 术前常规超声与超声造影肿瘤大小比较
　　术前CEUS所示肿瘤最大径、肿瘤容积明显高于术前常规超声测值，差异具有统计学意义（P<0.05），见表1。
　　2.2 CEUS准确率
　　30例患者共30个肿瘤病灶中，仅2例患者CEUS与AFP结果不一致行增强CT检查，其中1例CEUS各期均未见强化而增强CT在病灶中心可见强化，1例CEUS在病灶周边出现强化而增强CT未见强化，CEUS判断肿瘤消融效果的诊断准确率93.3%，误诊率3.3%，漏诊率50.0%，敏感性50.0%，特异性96.4%，阳性预测值50.0%，阴性预测值96.4%。见表2。 　　2.3 随访结果
　　术后1个月、3个月、6个月、12个月肿瘤逐渐缩小，平均缩瘤率分别为（21±3）%、（40±4）%、（49±4）%、（63±6）%;术后1个月时无瘤生存率93.3%，术后12个月时无瘤生存率90.0%，总体生存率100.0%，见表3。
　　2.4 术后并发症情况
　　30例患者术后均未出现重大并发症，术后出血2例（6.7%），术后低热5例（16.7%），右上腹痛1例（3.3%）。
　　2.5 实验室检查结果
　　30例患者AFP值术后1个月明显降低，与术前相比差异有统计学意义（P<0.05）。术后3个月AFP值较术后1个月明显降低，差异有统计学意义。术后6个月与术后3个月相比、术后12个月与术后6个月相比，AFP值均有不同程度下降，但差异无统计学意义（P>0.05），见表3。
　　3 讨论
　　微波消融术属于热消融术的一种，其作为一种微创手术在治疗早期肝癌方面已经成为手术切除的替代疗法，预后与手术切除相当，尤其是对于直径较小（<5 cm）的肿瘤，消融成功率可达90%[2]。与射频消融相比，微波消融温度更高、消融时间更短、痛苦更小，可形成更大的消融范围，优势明显，且近年来消融技术的发展使消融的可控性增强，包括场控、温控等，使消融的空间形态更规则，广受临床青睐[3]。其基本流程是在影像学技术引导下将微波消融针植入肿瘤中心，利用电磁场产生高温直接灭活肿瘤细胞，达到治疗的目的[4]。灭活肿瘤细胞的机制是高温诱导细胞膜破裂、蛋白质变性、酶功能丧失、线粒体失活、DNA复制及RNA合成等[5]。有研究显示，肝癌消融的安全边缘>5 mm，故准确识别肿瘤的安全边界是提高肿瘤消融彻底性、降低术后局部复发的关键。
　　引导肝肿瘤微波消融的诸多影像学技术中，CEUS因其无辐射、实时显示、廉价等特点得到临床认可。研究发现，CEUS引导微波消融可达到与手术切除相同的治疗效果[6]，它能实时反映肿瘤的微循环灌注情况，能更清晰的显示肿瘤的边界、大小及内部坏死区域[7]，有助于临床术前准确地定位及制定最佳的治疗方案;术中在CEUS实时引导下能够清晰显示病灶，不受消融过程中产生的气体的干扰，使肝肿瘤穿刺精准性提高，减少出血、感染等并发症的发生，进针角度不当时可以及时调整进针的方向;术后即刻通过CEUS可以发现残留病灶[8]，及时补充消融治疗。由于微波消融后局部会产生炎性充血带，CEUS很难区分是否肿瘤残留或炎性充血，有学者建议选择在消融术后30 min后进行超声造影[9]，故本研究所有患者均为术后30 min行超声造影，保障了肿瘤消融的彻底性。
　　关于肝癌微波消融疗效判定，CT、MRI、彩色多普勒超声及CEUS是较常见的影像学方法。CT、MRI作为大型的医学影像设备，在肝癌微波消融疗效判定中的价值肯定，有研究报道其诊断准确率高达91.5%[10]，但由于两者价格昂贵且CT有辐射损伤、MRI检查严禁携带金属，装有心脏起搏器、血管支架、金属假肢等患者均不能接受检查，故CT、MRI在临床的应用受到一定程度的限制。彩色多普勒超声是一项非常便捷的检查方法，它无需高档超声诊断仪器，无需注射造影剂，可直接显示肿块的血流分布，也可初步用于微波消融疗效的判断，但诊断准确率不高，明显低于超声造影[11，12]。CEUS作为一项血池成像技术，其在微波消融疗效评估中已经得到了较多应用。国内学者秦海英等[13]研究了特殊位置肝癌微波消融联合化疗的疗效，发现联合治疗效果更佳。王秋程等[14]通過对比CEUS和常规超声引导肝癌微波消融的疗效，发现CEUS组完全消融率明显高于常规超声组（96.49% vs 86.67%，P<0.05）;随访12个月后，得到类似的研究结论。
　　本研究中，1例患者术后即刻评估时CEUS提示有肿瘤残存，立即行微波消融补充治疗，经过12个月随访病灶逐渐缩小，说明CEUS在术后即能发现肿瘤残留，有助于及时补充消融治疗，与既往研究结果一致[15]。本研究显示，与常规超声所测肿瘤大小相比，CEUS数值更大，与何华军等[16]研究结果一致，推测可能与肿瘤呈浸润性生长边界不清而二维超声无法清晰显示肿瘤的边界有关，说明CEUS能真实反映肿瘤的大小及边界，有助于确定肿瘤的安全消融边缘，彻底杀灭肿瘤。本研究所有患者术后均未发生严重并发症，说明CEUS在术中能实时动态引导，有效地避开重要的大血管、胆管及相邻脏器，从而减少并发症的发生，仅5例出现术后低热，2例出现肝包膜下少量出血。术后发热与出血是微波消融术后较常见的并发症，发热可能与微波消融激活凋亡通路、刺激大量炎性因子释放入血有关[17-21]，而术后出血与患者凝血功能差、消融部位反复多次穿刺未有效止血、肿块位于肝表面缺乏周围肝组织的压迫有关。
　　多项研究结果表明，CEUS引导肝癌微波消融能有效预防肿瘤残存和复发，改善患者预后[14]，本研究术后1个月随访时发现，30例患者30个肿瘤完全灭活28例，完全灭活率93.3%，与王俊东等[11]、吴畏等[18]研究结果一致，说明CEUS引导微波消融效果肯定，尤其对直径<5 cm肿瘤是一个较优选择。本研究还发现，CEUS评价微波消融效果的准确率93.3%，阴性预测值96.4%，提示若超声造影提示肿瘤消融完全，则肿瘤消融不完全的概率仅3.6%。
　　本研究经过12个月随访，发现随访期间共3例患者出现肝肿瘤复发，询问相关病史发现可能与患者术后情绪不稳定、经常酗酒熬夜、医嘱依从率低有关，余27例患者均未发现肿瘤复发，无瘤生存率90.0%，总体生存率100.0%，与苏旭等[19]的研究结果完全一致，说明超声引导下肝癌微波消融术后短期预后好，值得临床推广应用。本研究还发现，与术后即刻超声造影所测肿瘤大小相比，术后1个月、3个月、6个月、12个月肿瘤依次缩小，达到临床预期，推测可能与肿瘤杀灭后肉芽组织增生、胶原纤维弹性回缩有关。 　　本研究也存在以下不足：（1）样本量不足;（2）随访时间不长，未来可考虑统计5年存活率;（3）未同期行增强CT、MRI检查，有可能漏诊特殊部位的小癌灶;（4）操作者虽经过长时间严格培训，但操作例数少经验略显不足。
　　综上所述，实时超声造影在肝癌微波消融术中及术后随访中价值肯定，值得临床推广应用。
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　　（收稿日期：2019-12-26）
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