甘草酸二铵联合还原型谷胱甘肽治疗阿维A导致药物性肝损伤疗效观察

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　　[摘要] 目的 探討甘草酸二铵联合还原型谷胱甘肽治疗阿维A导致药物性肝损伤的疗效。 方法 选取2019年1～12月口服阿维A所致药物性肝损伤患者65例，随机分为两组（治疗组32例，对照组33例），其中治疗组给予甘草酸二铵（甘草酸二铵150 mg+10%葡萄糖注射液250 mL，静点每日一次）联合还原型谷胱甘肽（还原型谷胱甘肽1.8 g+10%葡萄糖注射液250 mL，静点每日一次）治疗，2周为一疗程;对照组单独给予还原型谷胱甘肽治疗（用法剂量疗程与治疗组相同）。观察治疗前后两组患者肝功能（ALP、GGT、ALT等）和TG（血脂）的变化，比较两组临床疗效及不良反应。 结果 治疗后，两组患者肝功能指标和血脂均有显著改善，治疗组患者肝功能指标和血脂（甘油三酯）改善程度显著优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）;治疗组治疗总有效率显著高于对照组;两组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 甘草酸二铵联合还原型谷胱甘肽治疗阿维A导致药物性肝损伤可显著改善患者肝功能并降低血脂，治疗总有效率高、不良反应少，适宜推广应用。
　　[关键词] 甘草酸二铵;还原型谷胱甘肽;阿维A;药物性肝损伤
　　[中图分类号] R512.6          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2020）24-0127-04
　　[Abstract] Objective To explore the therapeutic effect of diammonium glycyrrhizinate combined with reduced glutathione in the treatment of drug-induced liver injury caused by retinoin A. Methods From January to December 2019， 65 patients with drug-induced liver injury caused by oral Avita A were randomly divided into two groups（32 in the treatment group and 33 in the control group）， of which the treatment group was given diammonium glycyrrhizinate（diammonium glycyrrhizinate 150 mg+10% glucose injection 250 mL， once a day） combined with reduced glutathione（reduced glutathione 1.8 g+10% glucose injection 250 mL， once a day）. Two weeks was a course of treatment. The control group was given reduced glutathione alone（the dosage and dosage of the control group was the same as that of the treatment group）. The changes of liver function（ALP， GGT， ALT， etc.） and TG（blood lipid） of the two groups of patients before and after treatment were observed. The clinical efficacy and adverse reactions were comgared between the two groups. Results After treatment， the liver function indexes and blood lipids of the two groups were significantly improved. The liver function indexes and blood lipids（triglycerides） of the treatment group were significantly better than those of the control group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. The total treatment effective rate of the treatment group was significantly higher than that in the control group. There was no statistically significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups（P>0.05）. Conclusion Diammonium glycyrrhizinate combined with reduced glutathione in the treatment of retinoic acid-induced liver injury can significantly improve the liver function of patients and reduce blood lipids， with a high effective rate of treatment and fewer adverse reactions， which is suitable for popularization and application. 　　[Key words] Diammonium glycyrrhizinate; Reduced glutathione; Retino A; Drug-induced liver injury
　　银屑病是常见的红斑鳞屑类皮肤病（全球各国发病率在0.09%～11.43%），严重影响患者的生活质量。阿维A是目前治疗重症银屑病（包括中重度银屑病、红皮病型或脓疱型银屑病等）的主要西药，其疗效确切，深受临床欢迎[1]。不尽人意的是，使用正常剂量阿维A治疗上述银屑病过程中，很多患者出现黏膜干燥、皮肤瘙痒、黄疸、血脂异常等，部分患者甚至出现不同程度药物性肝损伤，临床可见ALP（碱性磷酸酶）、GGT（谷氨酰转移酶）＼ALT（谷丙转氨酶）和（或）TG（血脂）异常等。本研究采用静脉滴注甘草酸二铵注射液联合还原型谷胱甘肽治疗阿维A导致药物性肝损伤，取得较好疗效，现报道如下。
　　1 资料与方法
　　1.1 一般资料
　　2019年1～12月大连市第六人民医院和大连市皮肤病医院经门诊收住院治疗的口服阿维A治疗重症银屑病（红皮病型、脓疱型等）导致药物性肝损伤住院患者65例，其中男39例、女26例，年龄25～74岁，平均（42.35±1.27）岁;病情符合2015年《药物性肝损伤诊治指南》中DILI的诊断标准[2]。随机分为两组：治疗组32例，男18例、女14例，年龄28～73岁，平均（40.11±2.72）岁;对照组33例，男21例，女12例，年龄25～74岁，平均（43.94.1±3.36）岁。两组患者年龄、性别、病情严重程度等方面的差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
　　1.2 排除标准
　　（1）合并基础肝病及由其他原因所致的肝损伤;（2）对药物甘草酸二铵、还原型谷胱甘肽注射液等成分过敏的患者;（3）严重低钾血症;高钠血症;（4）心力衰竭;肾功能衰竭;（5）妊娠妇女;（6）新生儿、婴幼儿等。
　　1.3 方法
　　治疗组：予以甘草酸二铵联合还原型谷胱甘肽治疗。甘草酸二铵注射液（正大天晴药业集团股份有限公司，规格150 mg/瓶），每次150 mg，一日1次，静脉滴注;还原型谷胱甘肽注射液（重庆药友制药有限责任公司，规格600 mg/瓶），每次600 mg，一日1次，静脉滴注。对照组：单独给予还原型谷胱甘肽治疗（用法剂量疗程与治疗组相同）。两组均2周为一疗程。2周后复查肝功能（ALP、GGT、ALT）和血脂（TG）。
　　1.4 疗效标准
　　血清ALP、GGT等改变是目前判断是否有肝损伤和诊断DILI的主要实验室指标[3]。治愈：临床症状及体征消失，ALP、GGT等生化指标接近正常;有效：临床症状及体征消失或明显减轻，生化指标较治疗前下降50%;无效：未达到上述指标者。治疗有效率=（治愈例数+有效例数）/总例数×100%。
　　1.5 统计学方法
　　采用SPSS22.0统计学软件分析数据。其中计量资料以（x±s）表示，采用t检验;计数资料采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。
　　2 结果
　　2.1  两组患者治疗前后肝功能（ALP、GGT、ALT）、血脂（TG）变化情况比较
　　 治疗2周后，两组患者肝功能指标均有显著改善，其中治疗组患者ALT、GGT、ALP、TG较治疗前均大幅下降，与对照组的数据变化相比，差异有的统计学意义（P<0.05）。见表1。
　　2.2 两组患者临床疗效比较
　　治疗2周后，两组患者临床疗效比较，差异有统计学意义（χ2=7.27，P<0.05）。见表2。
　　2.3 两组患者不良反应比较
　　患者的主要不良反应有皮肤轻微瘙痒（未见原发性皮疹）、一过性恶心等不适，停药后消失（治疗组6例，对照组7例）。均未影响治疗。两组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.06，P>0.05）。见表3。
　　3 讨论
　　药物性肝损伤（Drug-induced liver injury，DILI）是指在药物应用过程中由药物或代谢产物引起的肝脏疾病[2，3]，包括由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药TCM、天然药物NM、保健品HP、膳食补充剂DS及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤，为常见药源性疾病之一，几乎是每个临床药物的一个潜在并发症。其临床诊治需注意排除其他病因所致肝损伤（如病毒性肝炎、酒精性肝病及其他遗传代谢性原因引起的肝损伤和可能存在的自身免疫性肝损伤等），因此极为困难，且易发展成急性肝功能衰竭[4]。DILI是患者特殊体质对药物的超敏感性或耐受性降低所导致的肝脏损伤，其发病機制包括：（1）药物及其中间代谢产物对肝脏的直接毒性作用（药物及其代谢产物干扰细胞代谢的某个环节，亲电子基、自由基等活性代谢产物大量生成，耗竭了肝内的GSH，并且通过与细胞膜磷脂质的不饱和脂肪酸结合发生脂质过氧化反应，造成膜的损害、钙-ATP的自稳性受到破坏，使线粒体损伤、肝细胞坏死;蛋白的合成与胆汁酸的正常分泌都受到影响，致肌动蛋白凝聚而细胞骨架破坏，使肝细胞受到损伤和（或）产生胆汁淤积）;（2）机体对药物的特异质反应、炎症反应和氧应激等[5]，是最常见的药物不良反应之一。其中机体对药物的特异质反应即免疫特异质与代谢特异质，前者主要是由于药物或其活性代谢产物作为半抗原，与内源性蛋白质结合形成具有免疫原的自身抗体，可诱导肝细胞死亡或被破坏;这种免疫原还可以被CD4+细胞识别，诱导产生一些细胞因子，进一步激活CD8+T细胞，引起Fas或穿孔素介导的肝细胞凋亡、细胞损伤。后者主要与个体药物代谢酶遗传多态性，出现对药物代谢能力降低，使药物原型和（或）中间代谢产物蓄积，产生对肝细胞的毒性。研究表明，DILI既可以发生在正常用量的情况下，也可以发生在用药超量时;既可以发生在以往没有肝病史的健康者，也可以发生在原来就有严重疾病的患者身上。轻症患者停药后可自行恢复，重症患者可致急性肝功能衰竭，甚至导致死亡。近年来临床DILI发生率较高，仅次于病毒性肝炎及脂肪性肝病（包括酒精性及非酒精性），占非病毒性肝病中的20%～50%、暴发性肝衰竭的15%～30%，因此不容忽视。 　　 阿维A[化学名称：全反式-9-（4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯基）-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸]是治疗重症银屑病（尤其是红皮病型银屑病、脓疱型银屑病）的一线药物[6]，其作用包括影响细胞的分化及增殖、有效调节表皮角质形成细胞的终末分化、充分发挥其免疫调节的作用等，疗效远优于其他常规药物，受到全球范围的临床认可[7，8]。阿维A的主要不良反应包括皮肤黏膜瘙痒与干燥脱屑、肝损伤诱发DILI、白细胞和血小板增多、肌肉骨骼酸痛、血脂（TG）升高等[9]，其中DILI与血脂（TG）升高较为严重[10]，尤其是诱发DILI，在治疗银屑病的西药中排名第一（西药致DILI排名前五的药物品种依次是：（1）阿维A，占38.27%;（2）甲氨蝶呤，占34.57%;（3）来氟米特，占7.41%;（4）英夫利昔单抗，占3.33%;（5）别嘌醇，占3.33%[11]。
　　甘草酸二铵又称甘草酸二铵盐，是甘草酸异构体的产物，其分子式是C42H68N2016，为中药甘草有效成分的第三代提取物，在人体内具有活化氧化还原系统，激活SH酶、解毒作用等重要生理活性，对D-氨基抗半乳糖胺所致肝细胞线粒体及核仁的损害，明显阻止四氯化碳及硫代乙酰胺引起的ALT增高，改善肝脏受损组织，加速肝细胞恢复，很好地修复复合致病因子引起的慢性肝损害，改善免疫因子对肝脏的慢性损伤，因此具有较强的抗炎、保护肝细胞膜及改善肝功能的作用，使肝糖原及核酸含量增加，治疗多种肝毒剂所致肝脏损伤如DILI有显著疗效[12]。
　　还原型谷胱甘肽（Glutathione）是由谷氨酸、胱氨酸及甘氨酸组成的一种三肽，其分子式为C10H17N306S，即N-（N-L-γ-谷氨酰基-L-半胱氨酰基）甘氨酸。它是一种细胞内重要的调节代谢物质，既是甘油醛酸脱氢酶的辅基，又是乙二醛酶及磷酸丙糖脱氢酶的辅酶，既能够参与体内三羧酸循环及糖代谢、抑制脂肪肝形成，也能改善中毒性肝炎和感染性肝炎的症状，因此治疗各种肝病均有显著疗效。还原型谷胱甘肽在谷胱甘肽转移酶的作用下，能和过氧化物及自由基相结合，以对抗氧化剂对巯基的破坏，保护细胞膜中含巯基的蛋白质和含巯基的酶不被破坏，亦对抗自由基对重要脏器的损害，产生解毒和保护细胞的疗效[13]。
　　 谷丙转氨酶（ALT）、谷氨酰转移酶（GGT）和碱性磷酸酶（ALP）等是DILI的诊断标志物[14]，其中ALT（谷丙转氨酶）主要分布在肝细胞浆内，是反映肝细胞受损程度最灵敏的指标，肝细胞发生变性、坏死、中毒等受到损伤时，谷丙转氨酶释放入血液中，就会引起血清谷丙转氨酶偏高，其升高的程度与肝细胞受损的程度相一致;GGT谷氨酰转肽酶的活性与转氨酶水平和肝病变程度有良好的一致性，其升高与转氨酶正向线性相关，其异常率与肝组织病变的程度显著相关，因此是反映肝细胞损害程度的主要指标之一;谷氨酰转移酶（GGT）主要存在肝细胞膜、肝细胞微粒体和毛细胆管上，参与谷胱甘肽的代谢;肝细胞和胆管上皮细胞增生或癌变）时，血清ALP总活力可升高，且ALP水平升高是持续DILI的重要因素。因此发生DILI时，ALT、GGT和ALP出现相应改变。甘油三酯（TG）是脂质的组成成分，是甘油和3个脂肪酸所形成的脂，是人体内脂质的重要组成部分（除甘油三酯外，还包括胆固醇、磷脂、脂肪酸以及少量其他脂质），其主要功能是供给与储存能源，固定和保护肝脏等重要脏器。肝脏可利用糖、甘油和脂肪酸作原料，通过磷脂酸途径合成甘油三酯。DILI患者因肝细胞功能受损而产生脂代谢紊乱，血脂异常是DILI发生率和严重程度的危险因素[15]。临床观察结果表明，甘草酸二铵联合还原型谷胱甘肽治疗药物性肝损伤可迅速改善临床症状，减轻炎性细胞浸润及肝细胞坏死，肝损伤患者的ALT、ALP、TG水平，肝功能获得显著恢复。观察结果表明，二者联合治疗DILI安全、高效，且不良反应少，值得推广应用。
　　
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　　（收稿日期：2020-04-20）
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