肝硬化伴门静脉血栓形成诊治研究进展

来源:用户上传      作者:张红阳 曾于珍 罗忠光 张会禄 陈坚

　　摘 要 门静脉血栓形成（portal vein thrombosis， PVT）是肝硬化较常见的并发症，易使患者出现肝功能急性失代偿，严重影响患者预后。本文概要介绍PVT的流行病学、病因、临床表现、诊断和治疗（包括药物治疗和介入治疗）的最新研究进展。
　　关键词 门静脉血栓形成 肝硬化 抗凝治疗
　　中图分类号：R575.2 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2020）19-0007-05
　　Progress in the diagnosis and treatment of portal vein thrombosis with liver cirrhosis
　　ZHANG Hongyang， ZENG Yuzhen， LUO Zhongguang， ZHANG Huilu， CHEN Jian*
　　（Department of Gastroenterology， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）
　　ABSTRACT Portal vein thrombosis （PVT） is a common complication of liver cirrhosis， which can easily cause acute decompensation and seriously deteriorate the prognosis in these patients. The latest research progress in epidemiology， etiology， clinical manifestations， diagnosis and treatment （including medical treatment and interventional therapy） of PVT is outlined in the present paper.
　　KEY WORDS portal vein thrombosis； liver cirrhosis； anticoagulant therapy
　　門静脉血栓形成（portal vein thrombosis， PVT）是肝硬化较常见的并发症，其特征是在门静脉主干或肝内静脉分支内出现了血栓，可能与恶性肿瘤侵袭和压迫以及感染所致炎症和凝血功能障碍有关。PVT可分为原发性和继发性2类[1]，其临床表现与起病的急缓、阻塞部位及其程度等因素有关，需早诊早治。不过，PVT往往起病隐匿，难以早期发现或仅为偶可发现。PVT易导致肝硬化患者肝功能急性失代偿，严重影响患者预后。本文概要介绍PVT的流行病学、病因、临床表现、诊断和治疗（包括药物治疗和介入治疗）的最新研究进展。
　　1 PVT的发病情况和病因
　　门静脉负责肝脏75%的血供，故肝病患者较易发生PVT。慢性终末期肝病患者的PVT发生率为2% ～ 39%[2]，而肝硬化代偿期患者的PVT发生率为0.6% ～ 16%[3]。门静脉高压外科手术后的PVT发生率为0.5% ～ 22%，与分流或断流手术方案无关[4]。也有研究称，断流手术后的PVT发生率较高，而分流和断流联合手术后的PVT发生率较低[2]。
　　PVT可分为原发性和继发性2类。继发性PVT往往病因明确，病因不明的则被称为原发性或特发性PVT，但其中多数仍与血液的高凝状态有关。儿童PVT多为原发性，成人PVT多为继发性。继发性PVT的病因主要与门静脉血流减慢或遗传性疾病、或其他疾病所引起的血液高凝状态有关，如门静脉高压患者因门静脉血液淤滞，门静脉系统处于高阻、低流速状态，易发生PVT。而肝硬化患者由于肝脏合成蛋白质的能力降低，各种凝血因子和抗凝血酶水平低下，加之清除组织纤溶酶原激活物的能力降低，血液处于高凝状态，同样易发生PVT[5]。PVT的发生也与肝脏结构改变、门静脉周围淋巴管炎等有关。
　　腹部手术会诱发PVT。腹部手术包括脾切除术、结肠切除术、胃切除术和胆囊切除术，其中脾切除术可显著影响PVT的进展。有研究显示，接受脾切除术的肝硬化失代偿期患者发生PVT的风险是未接受手术者的6.63倍[6]。脾切除后的促血栓形成因素包括：①红细胞凝集增加，血黏度增加；血小板计数升高，凝集性增加；手术创伤应激、失血、补液不足和术后止血药物的不当使用等所导致的血液高凝状态。②血管内膜损伤、胶原纤维暴露、凝血系统活化也是促血栓形成因素。③脾静脉残端肓袋形成，导致血流动力学异常，易在脾静脉首先形成血栓。④脾切除后门静脉系统的血流量减少20% ～ 40%，门静脉压力下降，但断流术后门静脉血流更为缓慢，易发生PVT。此外，侵入性手术[包括经颈静脉肝内门-体静脉内支架分流术（transjugular intrahepatic portosystemic stent-shunts， TIPS）、内镜下硬化剂注射治疗和部分脾栓塞术]也与PVT的发生有关，其中内镜下硬化剂注射治疗是PVT的重要危险因素。腹部感染、炎症、恶性肿瘤等亦是PVT的危险因素。
　　2 PVT的临床表现
　　PVT的临床表现与其起病的急缓、阻塞部位及其程度等因素有关。少数患者血栓形成后无明显症状，此类患者多系血栓形成于门静脉主干，且对门静脉的阻塞呈不完全性，将来可能发展为门静脉高压症。当肝硬化患者发生下列情况时，应警惕PVT的发生[7]：出现难治性腹水，而此与患者的原发病和肝功能状况不符或不能用自发性腹膜炎来解释；原因不明的血性腹水；原因不明的麻痹性肠梗阻；严重感染后原因不明的外周血血小板计数明显下降；术中出血较多，且曾大量使用止血药物或高血小板计数患者。
　　3 PVT的诊断
　　PVT起病隐匿，难以早期发现或仅为偶可发现。如不能及时发现或治疗失败，PVT可能导致肠系膜缺血、慢性肝静脉海绵样变和门静脉高压症等并发症。关于肝硬化伴PVT的治疗争议较大，有证据支持对特定患者使用抗凝药物治疗。Intagliata等[8]回顾性地比较了有或没有肝肿瘤、有或没有肝硬化患者的PVT的不同特点，认为肝硬化患者若存在门静脉血流量减少、血液高凝状态和内皮损伤情况，则其PVT发生风险较高。至于一级预防或治疗，低分子量肝素、维生素K拮抗剂和直接口服抗凝药物均有效。 　　彩色多普勒超声检查被认为是PVT最经济、有效的无创性首选检查方法，腹部体表超声检查可初步诊断无临床症状的PVT[9]。多普勒超声检查能实时显示长段静脉内的情况，还可根据Yerdel分级方法判定血管腔狭窄的程度和血栓分布情况。多普勒超声检查的敏感度和特异性均>90%，但其对附壁的小血栓的诊断困难，也很难区分血管腔是重度狭窄还是完全阻塞。Ferreira等[10]进行了一项研究，共纳入65例血吸虫病门静脉高压症合并有既往消化道出血患者，他们均接受了贲门周围血管离断术（esophagogastric devascularization）。研究将患者分为A组（无PVT患者28例）和B组（术后PVT患者37例）2组，分析了2组患者术前门静脉多普勒超声检查的参数，包括平均血管直径、面积、血流速率、血流情况并计算充血指数。结果发现，B组患者的门静脉直径、面积和血流量均较大（平均分别为1.52 cm、1.77 cm2和2 533.12 ml/min，A组患者平均分别为1.33 cm、1.44 cm2和1 609.03 ml/min，P均<0.05），但2组患者充血指数间的差异无统计学意义（P=0.07），表明术前充血指数不能用来预测术后PVT的发生。
　　腹部增强CT能用来评估门静脉和肠系膜静脉系统状况。应用CT可同时观察门静脉和肝脏的病变，小的血栓在CT影像上表现为充盈缺损，而完全阻塞的门静脉在增强CT影像上表现为“双轨征”。CT检查的缺陷在于不能显示门静脉血栓的纵轴，也不能很好地显示门静脉肝内段。放射科医师应了解PVT的临床表现、影像学特征及其相关原因等，这样才能更好地作出诊断[11]。目前在美国，增强磁共振成像检查已取代传统的CT检查而成为PVT的一线诊断方法[12]。
　　经颈静脉门静脉造影检查为有创检查，其能精确地显示PVT的延伸形态、所处部位和门静脉的狭窄程度。Shah等[13]对118例PVT患者进行了门静脉超声和脾静脉造影检查，结果发现有39例患者存在脾静脉血栓形成，且相较于单纯PVT患者，PVT伴脾静脉血栓患者的PVT主要发生于肝门静脉左支（分别为9%和74%， P<0.000 1），他们胃底静脉曲张的发生率更高（分别为11%和28%， P=0.02），为控制静脉曲张出血而需予以手术干预的比例也较高（分别为15%和33%， P=0.02）。总体而言，肝外门静脉阻塞患者中有约1/3患者存在PVT伴脾静脉血栓形成情况，他们的血流动力学与单纯PVT患者不同，且胃底静脉曲张更常见，需进行手术干预的需求也更大。
　　所有的门静脉和肝静脉的闭塞性病变都有肝硬化背景。门静脉闭塞性病变一般是血栓形成，但肝静脉闭塞性病变的发病机制尚未明晰。Wanless等[14]研究了61例肝硬化患者在肝移植手术时被切除的肝脏，结果发现>70%的肝脏门静脉和>36%的肝脏肝静脉存在血管内膜纤维化，而内膜纤维化高度提示此处血管曾发生血栓形成。肝静脉内血管内膜纤维化病灶呈斑片状分布，具有多灶起源的特点，且主要局限于直径为0.1 ～ 3 mm的小静脉。门静脉内血管内膜纤维化病变则更均匀，提示多起源于大静脉并向小静脉传播。肝静脉内血管内膜纤维化病变与灶性肝实质的消退有关；门静脉内血管内膜纤维化病变与肝硬化结节大小和静脉曲张出血史有关。上述发现表明，中到大的门静脉和肝静脉血栓形成在肝硬化患者中较常见，而这些并发症又会反过来显著地促进肝硬化的进展。
　　4 PVT的治疗
　　4.1 药物治疗
　　抗凝、祛聚和溶栓治疗被认为是目前治疗PVT的基本方法。一旦诊断明确，早期抗凝、溶栓治疗能改善患者的预后，使部分患者免于手术。适合抗凝治疗的PVT患者包括急性起病、近期曾接受TIPS和血液高凝状态的PVT患者[15]。
　　对于急性PVT，低分子量肝素或普通肝素是首选治疗药物。回顾性研究肯定了抗凝治疗对急性PVT的有效性，显示门静脉再通率为40% ～ 45%[8]。多元回归分析显示，肝硬化伴PVT患者接受低分子量肝素抗凝治疗6个月后，有33%的患者可获门静脉完全再通[16]。低分子量肝素不仅具有抗凝作用，且可降低肝素诱导的血小板减少症的发生风险。低分子量右旋糖酐有祛聚效果，其经静脉给药20 d后，再改用口服潘生丁、阿司匹林和（或）华法林继续抗凝、祛聚治疗3 ～ 6个月，同时给予患者足够量的抗生素以预防继发感染。《中国骨肿瘤大手术静脉血栓栓塞症防治专家共识》[17]中指出，利伐沙班可预防静脉血栓栓塞症，此亦有借鉴意义。肝硬化背景下的慢性PVT的主要并发症是食管-胃底静脉曲张出血，其之抗凝治疗更具挑战性。目前，欧洲肝脏研究学会的相关临床指南和《门静脉高压治疗——Baveno Ⅵ共识》[18]均支持对慢性PVT患者在预防其胃肠道出血的同时给予限制性抗凝治疗（评估潜在的血栓形成风险和血栓形成史）。建议对此类患者进行胃肠道出血一级预防，如选用非选择性β受体阻滞剂或进行食管曲张静脉套扎术。
　　一项意大利多中心研究共纳入65例肝硬化伴PVT（72%为不完全阻塞的PVT）患者，评价了使用依诺肝素持续治疗PVT的临床效果。所有患者均接受凝血状态评估和血栓筛选，抗凝治疗的终点为门静脉再通或持续抗凝治疗12个月。結果显示，在中位时间4.4个月时，总有效率为66%（43/65例），而6个月的总有效率为77%（33/43例）[19]。多因素分析显示，抗凝治疗的效果与患者肝硬化的严重程度、门静脉是否完全阻塞、血栓形成时的年龄和血栓形成至开始治疗的时间（<6个月）相关。对肝硬化伴PVT患者，早期诊断和干预是治疗成功的关键，故应加强对此类患者PVT的筛查并早期开始抗凝治疗。
　　Pettinari等[20]观察并分析了抗凝治疗对肝硬化伴PVT患者的临床效果和安全性。该研究共纳入182例在首次被发现PVT后接受随访>3个月的肝硬化患者，其中81例患者接受了抗凝治疗，余下101例患者未接受抗凝治疗。结果发现，抗凝治疗组中有46例（56.8%）患者的血栓范围减少>50%，其中31例患者的门静脉完全再通，而未治疗组中仅有26例（25.7%）患者的血栓范围减少>50%。尽管PVT存在自发性再通现象，但抗凝治疗组的再通率显著高于未治疗组。在抗凝治疗组46例再通患者中，有17例（37.0%）患者在停止抗凝治疗后血栓复发。多因素分析显示，抗凝治疗是延长肝硬化伴PVT患者生存期的独立相关因素，Child-Pugh分级为B或C级则对生存期呈负面影响。未治疗组中有22例（21.8%）患者发生出血并发症；抗凝治疗组中有16例（19.8%）患者发生出血并发症，其中4例与抗凝治疗相关，但无因此而死亡患者。抗凝治疗是肝硬化患者PVT的一种安全、有效的治疗方法，可使56.8%的患者门静脉部分或完全再通，显著改善他们的生存预后。PVT的高复发率与过早停止抗凝治疗相关。 　　4.2 介入治療
　　当对PVT药物治疗无效时，可考虑进行有创的介入治疗。对于已机化的、难治性的导致门静脉阻塞的血栓，可选择进行球囊成形术或支架置入治疗。其他促进门静脉再通的机械疗法包括血栓清除术、抽吸式血栓清除术和篮式血栓清除术等[21-23]。这些治疗方法的优点是能迅速解除门静脉阻塞，减少致命并发症的发生风险，缺点在于会使门静脉受到局部损伤，且血栓可复发。
　　凝血功能障碍是导致非肝硬化、非恶性肿瘤患者肝外PVT的主要原因，对此类PVT进行抗凝治疗是必要的，一般患者预后良好。骨髓增生性疾病是非肝硬化、非恶性肿瘤患者肝外PVT发生的最常见危险因素。急性肝外PVT患者需接受≥3个月的抗凝治疗。然而，由于肝外PVT患者存在凝血功能障碍，也可考虑给予终生抗凝治疗。肝外PVT的最主要并发症是食管-胃底静脉曲张出血。内镜下治疗是静脉曲张出血的一线治疗方法。Spaander等[24]报告了几例肝外PVT相关胆道病变患者的经内镜逆行性胰胆管造影术（endoscopic retrograde cholangiopancreatography， ERCP）的影像学表现。根据胆道梗阻的持续性，可选择ERCP相关技术或肝-空肠吻合术等进行治疗。
　　PVT会影响肝硬化患者的预后，而抗凝治疗可预防肝硬化患者PVT的发生，也可使肝硬化伴PVT患者的门静脉再通。对既往无门静脉高压出血的肝硬化伴PVT患者，进行早期抗凝治疗可提高门静脉再通率。然而，部分不完全型PVT可自发消退，同时完全型PVT经抗凝治疗后的再通率较低，这又质疑了对PVT抗凝治疗的必要性[15]。TIPS能用于难治性食管-胃底静脉曲张出血患者的治疗，成功的TIPS不仅可使阻塞的门静脉再通，且可缓解门静脉高压症症状，对抗凝治疗引发的出血并发症也有辅助治疗作用。但TIPS的技术难度高，此可能会限制其在临床上的广泛应用，而肝静脉海绵样变的存在亦会增加TIPS的难度，故须在术前充分评估和权衡TIPS的风险和获益。一项系统评价显示，TIPS治疗的门静脉再通率可达95%，并发症发生率约为10%，79%的TIPS治疗患者能获得持续的门静脉再通[22]。由于现有关于肝硬化伴PVT治疗的循证证据质量较差，所以目前相关临床指南对肝硬化伴PVT处理的推荐或建议相对较少。经颈静脉途径介入治疗，通过TIPS进行局部碎栓和溶栓球囊扩张术治疗虽操作相对复杂、成本高，但成功率较高[20]。
　　目前，对于肝硬化患者PVT的最佳治疗时机和治疗方法，相关临床指南均未给出推荐。Huang等[25]研究了60例肝硬化患者在接受脾切除伴食管-胃周围血管断流术（splenectomy with periesophagogastric devascularization， SPD）后PVT的危险因素和内脏血流动力学变化情况，并利用受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve， ROC曲线）分析了诊断PVT的适合切点。结果发现，这些患者的脾动脉、脾静脉和门静脉血流动力学指标值均显著高于健康志愿者。多因素分析表明，门静脉血流量、门静脉内径与PVT发生显著相关。ROC曲线分析显示，门静脉血流量和脾静脉、门静脉内径的切点分别为≥1 822.32 ml/min和≥1.37、1.56 cm。SPD使得肝动脉血流量增加、门静脉血流量减少。门静脉血流量大和脾静脉、门静脉内径增大是PVT的重要标志和高危因素。因此，应考虑对有症状的广泛性或进展性PVT患者和正等待肝移植的肝硬化患者进行抗凝治疗。
　　5 结语
　　随着医学影像学的发展，PVT的诊断率呈上升趋势，治疗方法也有所扩展且技术日趋成熟。临床医师需提高对PVT的认识。对PVT高危人群应主动予以监测，并采取一定的预防措施。一旦发现PVT，应根据具体情况，采用个体化的治疗方案进行治疗。临床上要不断总结经验，争取早日制定出适合国人的PVT诊治指南或规范[26-27]。
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