糖尿病患者急性心肌梗死后降糖治疗方案对心血管事件的影响

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　　[摘要]目的 探讨在急性心肌梗死患者中采用不同方案治疗糖尿病的急性心肌梗死复发、充血性心力衰竭及死亡的综合风险。方法 对2015年4月1日～2018年3月31日于上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院住院的急性心肌梗死患者进行回顾性队列研究。在1432例急性心肌梗死患者中，无糖尿病患者1006例，无药物治疗糖尿病患者98例，口服降糖药治疗糖尿病患者241例，胰岛素治疗糖尿病患者87例。建立Cox比例风险模型，计算不同糖尿病治疗方案对于急性心梗患者预后的综合风险。结果 糖尿病患者和无糖尿病患者的性别、高血压、心力衰竭和肾脏疾病比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。经Cox回归调整年龄和相关因素，结果显示，与非糖尿病患者比较，无药物治疗患者（HR=1.37，95%CI：1.22～1.53）、口服降糖药治疗患者（HR=1.43，95%CI：1.31～1.56）和胰岛素治疗患者（HR=1.65，95%CI：1.48～1.84）结果存在的风险显著增加。结论 胰岛素治疗的糖尿病患者的心血管事件发病率高于口服降糖药治疗的糖尿病患者和非糖尿病患者。
　　[关键词]胰岛素;糖尿病;心肌梗死;心血管事件
　　[中图分类号] R541          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-4721（2020）9（a）-0014-04
　　[Abstract] Objective To explore the comprehensive risk of acute myocardial infarction recurrence， congestive heart failure and death in patients with acute myocardial infarction using different options to treat diabetes. Methods A retrospective cohort study was conducted on patients with acute myocardial infarction who were hospitalized in Yueyang Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine， Shanghai University of Traditional Chinese Medicine from April 1， 2015 to March 31， 2018. Among the 1432 with acute myocardial infarction， 1006 patients were without diabetes， 98 diabetic patients were without medication， 241 diabetic patients were treated with oral hypoglycemic drugs， and 87 diabetic patients were treated with insulin. A Cox proportional hazard model was established to calculate the comprehensive risk of different diabetes treatment options for the prognosis of patients with acute myocardial infarction. Results The differences in gender， hypertension， heart failure， and kidney disease between diabetic and non-diabetic patients were statistically significant （P<0.05）. After adjusting age and related factors by Cox regression， the results showed that compared with non-diabetic patients， there was a significant increase in risk among diabetic patients without medication （HR=1.37， 95%CI：1.22-1.53）， diabetic patients treated with oral hypoglycemic drugs （HR=1.43， 95%CI：1.31-1.56） and insulin-treated patients （HR=1.65， 95%CI：1.48-1.84）. Conclusion The incidence of cardiovascular events in insulin-treated diabetic patients is higher than that in diabetic patients treated with oral hypoglycemic drugs and non-diabetic patients.
　　[Key words] Insulin; Diabetes; Myocardial infarction; Cardiovascular events
　　在全球范圍内糖尿病患病率日益增高。根据预测，从1995年到2025年世界范围内糖尿病患者将从1.35亿人增加到3亿人，其中75%以上在发展中国家，且在发展中国家糖尿病多发在45～64岁（发达国家多发在65岁以上）[1]。糖尿病和心肌梗死的流行对公共卫生构成了严重的负担[2-3]。2型糖尿病被明确划分为急性心肌梗死（AMI）后不良预后的一个有力的预后标志物[4-5]。到目前为止，胰岛素治疗的糖尿病对心肌梗死和心力衰竭患者的影响，与非胰岛素治疗的患者相比，存在着相互矛盾的数据[6-8]。因此，为了明确糖尿病治疗状态对预后的影响，本研究将所有未接受药物治疗、口服降糖药治疗、胰岛素治疗的AMI患者与未患糖尿病的AMI患者进行了对比分析，比较患者需要住院治疗的死亡率、AMI复发率和充血性心力衰竭（CHF）的综合主要结果，现报道如下。 　　1资料与方法
　　1.1一般资料
　　对2015年4月1日～2018年3月31日上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院冠心病重症监护室（CCU）收治的AMI患者进行回顾性队列研究。心功能分级诊断参照Killip分级法。ST段抬高型心肌梗死的诊断标准参照2015年中国《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南》[9]，非ST段抬高的心肌梗死的诊断标准参照2012年中国《非ST段抬高急性冠状动脉综合征诊断和治疗指南》[10]。空腹血糖异常和糖尿病的诊断按照1997年美国糖尿病协会（ADA）的标准，即空腹血糖<6.1 mmol/L为正常，6.1～<7.0 mmol/L为空腹血糖异常（IFG），≥7.0 mmol/L为糖尿病[11]。排除标准：近期有大手术、感染急性期、慢性炎症性疾病、严重的肝肾疾病及恶性肿瘤者。本研究已通过我院医学伦理委员会审核批准。
　　在研究过程中，1432例患者发生AMI住院。其中，无糖尿病患者1006例（诊断为无糖尿病），426例患者被确诊为糖尿病，包括无药物治疗糖尿病患者98例（诊断为糖尿病，但无药物治疗），口服降糖药治疗患者241例（诊断为糖尿病，仅使用口服降糖药治疗）和胰岛素治疗患者87例（在使用或不使用额外口服降糖药的胰岛素治疗的糖尿病患者）。其中口服降糖药包括任何磺胺类药物、双胍类药物、阿糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类药物或格列奈类药物。
　　1.2方法
　　收集患者一般资料，比较患者需要住院治疗的死亡率、AMI复发率和CHF的综合主要结果，分析不同糖尿病治疗方案对于AMI患者预后相对风险。住院治疗评估为全因住院和心血管住院，后者评估其原因（心力衰竭住院、复发性心肌梗死和脑卒中）。死亡率评估为全因死亡和心血管死亡，后者评估其原因（猝死、死于致命性再梗死、死于卒中和死于日益恶化的心力衰竭）。
　　1.3统计学方法
　　采用SPSS 11.5统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验;计数资料采用率表示，组间比较采用χ2检验;Cox比例风险模型用于比较不同糖尿病治疗组与无糖尿病患者的结果;Cox回归比例风险模型根据以下变量进行了调整：年龄、性别、并发症情况等变量，以P<0.05为差异有统计学意义。
　　2结果
　　2.1一般临床资料
　　所有患者中位随访时间2.65年，最长3.5年，随访时间至2019年4月31日。
　　糖尿病患者须遵医嘱，胰岛素治疗明显更可能是女性，并有更多的并发症，如心力衰竭和高血压。糖尿病患者和无糖尿病患者的性别、高血压、心力衰竭和肾脏疾病比较，差异均有统计学意义（P<0.05）;糖尿病患者和无糖尿病患者的血脂异常、心肌梗死、房颤、外周血管疾病、脑血管、心源性休克比较，差异无统计学意义（P>0.05）（表1）。
　　2.2不同糖尿病治疗方案对急性心肌梗死后死亡率、AMI复发率和CHF的影响
　　在调整人口统计学和并发症等因素后，综合结果的危险因素见表2。接受胰岛素治疗的复合指标及独立指标的可能性至少要高出1.5倍。没有服用任何降糖药的糖尿病患者与无糖尿病的患者相比，HR显著增加。复合指标、死亡率和AMI复发率的风险增加1/3;在死亡结局方面，30.9%的死亡发生在30 d内，56.6%发生在1年内。总的来说，CHF的风险增加最高。
　　3讨论
　　本研究结果显示，存在糖尿病的患者，即使是未接受糖尿病治疗的患者，在AMI后发生致命和非致命事件的风险也显著增加。糖尿病治疗患者随着降糖药物治疗强度向胰岛素治疗方向发展，风险会逐步增加。与接受其他药物治疗的糖尿病患者相比，胰岛素治疗患者AMI后出现短期并发症的风险要高得多[12-13]。AMI后糖尿病患者的再梗死率高于非糖尿病患者，1年死亡率高达50%[14]，糖尿病治疗的患者状况可能是一个重要的预测预后的结果。胰岛素治疗的患者可能是糖尿病和冠心病患者中的高危人群。胰岛素抵抗的进展，以及糖尿病治疗从单纯的饮食治疗到口服降糖药再到胰岛素治疗的进展，似乎与内皮功能障碍到动脉粥样硬化的进展相一致[15]。以往的研究主要考察了糖尿病如何增加冠心病的风险，但对已经患冠心病后的结果了解较少，在一项对16 000多例急性冠狀动脉综合征（ACS）患者的分析中，糖尿病患者住院风险增加，包括死亡、心源性休克、肾衰竭和心力衰竭。胰岛素治疗也与风险增加有关，该研究只有1例ST段抬高心肌梗死患者[6]。然而，其他研究在ACS后死亡率在短期（30 d）并没有发现任何显著性差异[5]。
　　目前，对于糖尿病的治疗，胰岛素是最重要且有效的手段，胰岛素有类似生长因子的作用，过多可能导致血管壁的增生，进而引起和加重大血管病变，如果累及小动脉则可引起高血压，增加心血管不良事件的发生率[16]。有研究[17]结果表明，糖尿病患者的心血管事件风险增加，但也表明，接受胰岛素治疗的患者比口服降糖药患者和没有接受药物治疗的患者更可能达到预期结果。但这一发现的机制并不明显。胰岛素的使用可能导致更严重的心血管疾病，导致胰岛素不良反应的可能机制是在开始胰岛素治疗后体重增加。体重增加可能是一个不良因素，导致高危人群预后不良。另外研究中也发现了一些值得注意的胰岛素病理生理机制，包括血小板功能障碍、内皮功能障碍和整体致动脉粥样硬化效应，这些报告与其他描述胰岛素潜在的心脏保护作用的研究形成对比[18]，从这个角度来看，非糖尿病患者和非胰岛素治疗糖尿病患者之间的死亡率比较似乎是合理的。
　　对DIGAMI 2的长期随访证实了之前关于慢性胰岛素治疗患者[19]非致死性心肌梗死和卒中风险增加的报道。这一发现在一项单独的分析中仍然有效，该分析只包括出院时刚开始使用胰岛素治疗的患者，大多数患者随机接受了这种治疗，但其并没有导致死亡率的增加。在本研究中，需要住院治疗的CHF在接受胰岛素治疗的患者中风险增加最高（HR=2.43）。糖尿病患者CHF的发生率是非糖尿病患者的2.5倍[20]，这可能是降低发病率和死亡率的另一个目标。患者发生胰岛素抵抗的风险更高，可能与胰岛素抵抗是CHF发病的独立危险因素有关[21]。 　　本研究观察到在1例糖尿病患者中，糖尿病合并AMI后发病率和死亡率的风险增加，其中接受胰岛素治疗存在最高风险。虽然这一发现可能是糖尿病严重程度增加的一个指标，但两者之间的关系尚不清楚，需要进一步的研究来确定AMI患者预后差异的机制，具体取决于所规定的治疗方案。
　　但本研究无法控制其余混杂因素如高脂血症、烟草使用和其他危险因素如糖化血红蛋白、血压、肾功能、微量清蛋白尿和大蛋白尿。此外，不能控制慢性肾脏疾病作为一个不可测量的干扰因素，影响口服降糖药的使用。因此，这些患者在胰岛素组中比例可能过高。无法区分不同类型的AMI，也没有对糖尿病的控制进行评估。另外无法确定未接受任何抗高血糖药物的患者是否确实控制了饮食或只是不遵守规定的治疗。在这项分析中，糖尿病处方治疗可能是疾病持续时间、糖尿病控制和糖尿病严重程度的一个指标。
　　综上所述，糖尿病患者中，即使未接受糖尿病治疗的患者，在AMI后发生致命和非致命事件的风险也显著增加，胰岛素治疗的糖尿病患者的发病率高于口服降糖药治疗的糖尿病患者和非糖尿病患者。然而，胰岛素治疗的糖尿病患者有更多的并发症和动脉粥样硬化疾病，排除了胰岛素治疗和结果之间的任何因果关系，这一高危人群可能需要特定的或更强烈的心血管保护治疗。
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　　（收稿日期：2020-02-20）
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