微囊化技术在药剂学中的应用

来源:用户上传      作者: 汪　洋　张成伟

　　【摘要】 微囊是采用成膜材料将固体、液体或气体等活性物质包合成的微小粒子。药物微囊化后,可制成片剂，颗粒剂，胶囊剂和注射剂等多种剂型,并赋予药物新的性质和用途。
　　【关键词】 微囊化；缓释；靶向性
　　
　　微囊技术是20世纪40年代最先由美国威斯康星大学的渥斯特教授发明的,他采用空气悬浮法制备了微囊,并成功地运用于药物的包衣。50年代,美国NCR(国家现金出纳公司)的格林采用相分离复合凝聚法制备了明胶微囊并将其制成无碳复写纸,获得了专利。60年代,高分子聚合方法应用于微囊制造,取得了鼓舞人心的成就。伴随着制药新技术的发展，
　　
　　微囊的粒径从微米级到纳米级。目前,我国医药行业已有一些微囊产品,但为数不多。多数微囊技术还停留在研究阶段,没有转化为生产力，但药物被微囊包埋以后，具有其他剂型无可比拟的优越性，应用前景非常广阔。本文就其在药剂学中的应用作以下综述。
　　
　　1 提高药物的稳定性
　　
　　β-胡萝卜素接触空气中的氧气会被氧化，胡富强等[１]采用复凝聚法制备β-胡萝卜素微囊,研究表明β-胡萝卜素原料药于光照条件下半衰期为6．9 d,而β-胡萝卜素微囊在相同条件下半衰期为24．8 d,β-胡萝卜素微囊为原料药的3．6倍,将β-胡萝卜素制成微囊可增加药物制剂的稳定性。
　　维生素C性质极不稳定，分子中含有连烯二醇基［－C(OH)＝C(OH)－］的结构，具有很强的还原性及内酯环的结构极易水解。一方面与空气接触自动氧化生成脱氢抗坏血酸，脱氢抗坏血酸水解生成2,3-二酮C古罗糖酸,并可进一步氧化生成苏阿塘酸和草酸，从而失去治疗作用。另一方面维生素C的水溶液不稳定。pH过高或过低都能使内酪环水解，并可进一步发生脱羧反应而生成糠醛。后者受空气影响经氧化和紧合而呈黄色。空气、光、热和重金属都可加速本反应的发生。廖志平[2]通过将其制成维生素C微囊缓释片达到解决其不稳定的问题，同时达到控制药物释放，维持稳定药物浓度，减少给药次数，降低药物不良反应的目的。
　　
　　2 掩盖药物的不良气味
　　
　　黄连解毒汤由黄连、黄柏、黄琴、桅子4味中药组成。由于口味极苦，难于矫正，且对胃黏膜有刺激，因而, 韩云龙等[3]采用滴注法制备黄连解毒汤肠溶微囊, 所得徽囊为黄色约中lmm的小粒，几乎无味，扣除注射器粘附部分，成囊率几乎100%。
　　胡富强等[4]应用复凝聚法制备得到了无腥臭味的鱼油粉末化产品-鱼油微囊。
　　盐酸黄连素是中药黄连的主要有效成分,具有抗菌,消炎等作用，不易吸收进人血液,因此临床上使用的大多是口服片剂,用于治疗痢疾，腹泻等肠道疾病，但其味道太苦,给患者特别是儿童服用带来不便。彭智聪[5]等以明胶为囊材用冷凝法将黄连素制成微囊以掩盖其苦味，其包囊率为83.3%，所得微囊呈圆球型,光滑圆整。后来彭智聪等人[6]又用实验证实该法制得的盐酸黄连素微囊在0．1 mol/L盐酸介质中具有明显的缓释作用:在1 h内片剂溶出率为98．2%,而微囊制剂为64．01%。
　　
　　3 减少药物的刺激性
　　
　　吲哚美辛等对胃有刺激性,谢茵等[7]用复凝聚法制得壳聚糖-海藻酸盐吲哚美辛肠溶微囊，粒径1 mm左右,干燥后粒径0．2～0．3 mm,其包封率依次为61．80%,57．00%, 64．20%，微囊中吲哚美辛在人工肠液中的溶出速度明显快于人工胃液，制成微囊后,药物对胃的刺激性明显改善。
　　阿司匹林的胃肠道刺激性也一定程度上限制了它的使用。孙伟张等[8]采用喷雾干燥法制备阿司匹林肠溶微囊, 采用丙烯酸树脂号为包衣材料,篦麻油为增塑剂,乙醇为溶剂,阿司匹林为囊心物,经扫描电镜和差示量热扫描法测定表明,微囊包裹形成,囊心物:囊材按1:4较好, 体外释放试验发现,微囊能迅速在人工肠液中释放,45 min释药达到75%,肠溶片45 min释药低于60%, 微囊释药速度阿司匹林肠溶性微囊体外溶出明显优于阿司匹林肠溶片。
　　
　　4 液态药物固态化
　　
　　近年来，发现维生素（VitE）能参与肌体多方面的代谢过程，已涉及到内、外、妇、儿、传染、皮肤、放射各科的应用。但液态药物的储藏、运输、稳定性等问题直接影响了药效和临床使用。何文等[9]以明胶、阿拉伯胶为囊材，聚丙烯酸树脂IV为致密剂，复凝聚法得VitE微囊，固化后加入微晶纤维素压制成片，制成维生素E微囊片，平均包封率为83．4%, 微囊平均载药量在66．5%左右, 微囊片体外缓释特征符合Higuchi方程,与市售VitE软胶囊相比稳定性也更好。
　　
　　5 减少药物间的配伍变化
　　
　　微囊化药物可与其它组分相隔离。当药物是由几种容易相互起作用的成分组成时，把其中某种成分微囊化后使其成分相互隔离，避免其在保存期间不必要的相互作用[10]。阿司匹林与扑尔敏配伍,扑尔敏能加速阿
　　斯匹林的水解，分别将其制成微囊后,再按处方剂量组配成复方制剂,就可避免药物之间的影响。
　　
　　6 具有缓、控释和靶向性能
　　
　　翟光喜等[11]采用液中干燥法制备盐酸丁咯地尔微囊,体外溶出试验研究其缓释性,结果表明所得微囊颗粒圆整,粒径在100～800 μm, 载药量为58．8%,8h释放百分率为87．6%。溶出试验也表明盐酸丁咯地尔微囊化之后具有很好的缓释功能。李凤前等[12]采用喷雾干燥-热变性微囊化方法制备肺靶向汉防己甲素缓释微囊, 汉防己甲素微囊外观呈圆球形,带正电荷,载药量37．88%,释药结果表明 TET微囊可靶向性至肺部,且滞留时间延长，药物不断从微囊载体中释放而产生药理作用,小鼠肺动脉高压作用显著优于水针组(P<0．05)，小鼠静注水针组LD50为(33．30±8．78) mg/kg ,而微囊组为(83．56±8．95)mg/kg，说明TET微囊降低了全身毒性,微囊可被肺部毛细血管床截留。
　　李药兰等[13]以聚乳酸为囊材采用乳液溶剂挥发技术制备天然药物茶多酚-聚乳酸缓释微囊,粒径多在100～200um,最大包封率为49%,该微囊具有缓释和保护茶多酚的双重作用。
　　斑蝥素为中药斑蝥的主要有效成分,具有强烈的刺激性,为抗癌的有效成分,特别用于治疗肝癌和膀胱癌,斑蝥素对小鼠腹水型肝癌及网状细胞肉癌有抑制作用,它能抑制癌细胞蛋白质的合成,从而抑制其生长,分化,但是斑蝥素毒性很大,对表皮有强烈的刺激性,人体服用少量即能中毒,因此在人体内,尤其在肝癌病变部位很难达到有效血药浓度,使治疗效果不明显,田景奎[14]用传统的单凝聚法把斑蝥素制成大小适中的微囊,利用动脉栓塞法应用于肝癌的治疗有一定的疗效,其优点有二:其一,斑蝥素制成微囊后,栓堵于肝癌病变区的小动脉内,能定向作用于肝癌组织,很少损及其它正常的组织器官,避免了斑蝥素强烈刺激性引起的不良反应;其二,斑蝥素制成微囊后,加大了药用剂量,延缓了药物的释放,长时间维持了有效血药浓度,有利于彻底杀死癌细胞斑蝥素微囊的制备选用优质A型明胶,明胶为无毒且理化性质稳定的天然物质,具有良好的生物相容性,无抗原和毒副作用,能长时间滞于栓塞部位,囊心物为精制好的斑蝥素,微粉化使粒度直径在6～10 μm之间,在此范围内的微粒能形成直径50～200 μm的微囊,正好堵塞于肝小动脉内。

　　张志荣等[15]用吸附-包裹法制备了聚乙烯吡啶烷酮包被的羟基喜树碱聚氰基丙烯酸正丁酯毫微囊,具有明显的肝靶向和缓释作用。陈庆华[16]等以分子量100 000的聚L-乳酸为囊材,用改良的液中干燥法制备12-O-(对硝基苯甲酰)二氢青蒿素微囊,经药效学实验得知,本品对日本血吸虫和单虫有良好的治疗和预防作用,制成微囊剂可使药物达到缓释之目的。
　　
　　7 小结
　　
　　微囊是近年发展较快的新型技术,目前市场上已有抗生素、维生素、抗癌药、避孕药和解热镇痛药等30多类药物的微囊制剂。微囊作为一种高新科技成果,正在转化为实用技术,深入到医药,食品等领域,改变着传统的产品形式,让人们享受新型技术带来的高效,舒适和便捷。药物微囊化对于提高药物的性能和作用具有重要意义。近年来,微囊制剂发展迅速,尤其是那些具有特殊性能的纳米微囊,其优势明显,具有广阔的应用前景,特别是在抗肿瘤药物的释放系统中潜力更大，在临床应用方面亦有许多值得探讨之处。
　　
　　参考文献
　　1 胡富强,周美华,陈志群.β-胡萝卜素微囊的制备.浙江医科大学学报，1999, 28(1):19-21.
　　2 廖志平.维生素C微囊缓释片的制备.国际医药卫生导报，2006,12(12):106-107.
　　3 韩云龙,刘金荣,武丽娟,等.滴注法制备黄连解毒汤肠溶微囊.黑龙江药科学， 1999,22(3):30-30.
　　4 胡富强,李士钦,王东辉.鱼油微囊的制备.现代应用药学，1997,14(2):23-24.
　　5 彭智聪.用正交法对黄连素微囊制备工艺的研究.中国药房.1995,6(5):14-16.
　　5 彭智聪.盐酸黄连素微囊溶出度的研究.中国药房，1996,7(2):62-63.
　　7 谢茵,邢桂琴,张金.吲哚美辛肠溶微囊的制备及药物释放的研究.山西医科大学学报，2006,37(4):386-388.
　　8 孙伟张,曾仁杰,景利，等喷雾干燥法制备阿司匹林肠溶微囊的实验研究.中国医院药学杂志，2000,20(7):391-393.
　　9 何文,罗云，周健,等. 维生素E微囊片的研制及其质量考察.中国医院药学杂志，2002,22(11):669-672.
　　10 张骁，束梅英，张韬.微囊在医药领域的应用进展.中国医药情报，2004, 10(1):9-13.
　　10 翟光喜,臧恒昌.液中干燥法制备盐酸丁咯地尔微囊及其缓释性研究.沈阳药科学学报， 2001,18(4):253-255.
　　12 李凤前,陆彬,陈文彬,等.汉防己甲素缓释微囊肺靶向给药系统的研究.药学学报， 2001,36(3):220-223.
　　13 李药兰,许少玉,王卫华，等.茶多酚-聚乳酸缓释微囊的制备研究.中国中药杂志，.2001,26(12):828-831.
　　14 田景奎.斑蝥素微囊的制备及其治疗肝癌的设想.中成药，1994,16(2):48-49.
　　15 张志荣,路伟.肝靶向羟基喜树碱缓释毫微粒的研究.药学学报，1997, 32(3): 222-224.
　　16 陈庆华.喷雾包囊工艺制备大蒜素微囊及其特性的研究.医药工业，1998, 19(4):166-168.

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