α7烟碱型乙酰胆碱受体与神经精神疾病

来源:用户上传      作者: 王璐

　　【摘要】α7nAChR属于烟碱型乙胆碱受体（nAChR）较为特殊的一种亚型是由五个相同的α7亚单位构成的同源聚合体，广泛存在于中枢和外周神经系统中，是配体门控的离子通道蛋白，介导突触间的快速信号传递。α7nAChR对Ca2+有高度的通透性， 调节递质乙酰胆碱的释放，对神经退行性疾病具有神经保护作用。因此α7nAChR与阿尔茨海默病、精神分裂症、帕金森病等神经精神疾病密切相关。
　　【关键词】α7nAChR；乙酰胆碱；神经保护；认知功能
　　1. α7nAChR在神经中的分布和作用
　　α7nAChR在神经系统广泛分布在：大脑灰质、皮层下边缘区、海马、丘脑、基底神经节、黑质网状核、视叶和视网膜等[1]，它分布的具体位置主要包含成熟的树突状细胞、脑区的海马星形胶质细胞、小胶质细胞、神经母细胞瘤细胞（sH―SY5Y） 、人神经胶质瘤细胞H4等。刺激α7nAChR可促进神经内分泌细胞的增殖、嗅神经的神经突生长、海马神经元祖细胞的神经元分化、海马神经元的成熟、整合、存活。α7nAChR通过作用于突触前膜、突触后膜、突触周围或突触外等部位发挥其功能。突触前膜α7nAChR的兴奋后使突触前膜去极化，激发或增加一系列递质释放，如乙酰胆碱、谷氨酸、r-氨基丁酸（GABA）、多巴胺、去甲肾上腺素等的释放。突触后膜α7nAChR兴奋后使突触后膜去极化兴奋神经元，同时调节GABA的释放。因此，α7nAChR具有调节神经元兴奋性的功能，可使神经元处于一种合适的生理状态，维持正常的行为反应尤其是认知过程。α7nAChR在神经系统的广泛分布和在神经系统中的作用说明其与多种神经精神疾病具有相关性。
　　2. α7nAChR与阿尔茨海默病
　　认知功能是中枢神经系统复杂而又重要的功能，包括概括、计算、判断、综合和解决问题的能力等，认知功能损害是精神性疾病中的常见症状。阿尔茨海默病（AD）是一种以高级皮层功能受损为特征的原发性神经退行性疾病，认知功能随时间呈进行性减退，伴社会功能退化而出现的行为和精神症状。α7nAChR在与认知过程相关的海马和皮层等脑区高表达，而对死后AD患者尸检发现脑区α7nAChR水平明显下降，海马和新皮质胆碱乙酰转移酶（ChAT）和乙酰胆碱（Ach）显著减少，此外用实验技术也发现AD患者的认知功能降低与皮层α7nAChR缺失水平密切相关。α7nAChR明显不足和胆碱乙酰转移酶和乙酰胆碱显著减少与认知能力降低的程度，痴呆严重性有关。AD在脑内的病变是一种慢性炎症，在AD患者脑内发现了各种神经胶质细胞被激活后释放多种炎性细胞因子如白介素1α、白介素1β、白介素6、白介素8、肿瘤坏死因子等，引起非特异性炎性细胞浸润，造成神经系统炎症损害[2]。而α7nAChR在胆碱能迷走神经抗炎系统调节中起关键作用、通过与烟碱结合启动“胆碱能抗炎途径”， 能下调该通路中多种细胞因子的合成，抑制促炎性细胞因子基因的表达，发挥抗炎作用。同时α7nAChR参与AD患者的神经营养和神经保护功能。
　　3. α7nAChR与精神分裂症
　　精神分裂症是最常见的重性精神疾病之一，每100人中有1人患病，主要表现为特征性的感知、思维、情感和行为障碍。精神分裂症与脑内五羟色胺（5-HT）、多巴胺（DA）和谷氨酸（Glu）系统功能异常或失衡相关，认知功能障碍是精神分裂症患者的主要症状之一，大量研究证明α7nAChR基因与精神分裂症有关[3]，α7nAChR能够调节感觉门控，其被激活后促进脑内GABA的突触间信号传递，而GABA能修复精神分裂症中的感觉门控缺陷。因此α7nAChR基因的异常与P50感觉门控缺陷有关，给予α7nAChR激动剂能逆转精神分裂症患者的感觉门控P50缺陷，给予α7nAChR拮抗剂能够增强典型或非典型的抗精神病药作用，并且可促进精神分裂症患者的认知能力的恢复。
　　4.α7nAChR与帕金森病
　　帕金森病（PD）是中老年常见的神经系统变性疾病，以黑质多巴胺（DA）能神经元变性缺失为主要特征，临床表现静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势步态异常等。据文献报道，烟碱能提高大脑皮质α7nAChR的表达，α7nAChR与烟碱结合后，使离子通道开放，受体结构改变，Ca2+内流，从而改变神经元的功能，并能增加神经营养因子表达，激活蛋白激酶C，使细胞内Ca2+增多和NO产生受限等，对于神经元具有保护作用。烟碱可通过α7nAChR诱导脑内神经营养因子（BDNF）的合成及抑制羟自由基的产生或直接作用于多巴胺受体，从而对多巴胺神经元产生保护效应，进而可降低帕金森的发病率[4]。
　　【参考文献】
　　[1]. Iwamoto K， Mata D， Linn DM， Linn CL.， Neuroprotection of rat retinal ganglion cells mediated through alphα7 nicotinic acetylcholine receptors. Neuroscience， 2013. 237： p. 184-98.
　　[2].Town T， Nikolic V， Tan J， The mieroglial“activation”continuum，from innate to adaptive resoonse[J].. 2005. p. 1472.
　　[3]. AhnAllen CG.， The role of the alphα7 nicotinic receptor in cognitive processing of persons with schizophrenia. Curr Opin Psychiatry， 2012. 25（2）： p. 103-8.
　　[4]. Gorell JM， Rybicki BA， Johnson CC， et al. Smoking and Parkinson’s disease： a dose-response relationship. Neurology， 1999， 52：115-119.
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