CYP450`-EETs代谢途径与肥胖诱导2型糖尿病胰岛素抵抗研究进展

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　　[摘要]糖尿病（DM）是威胁人类健康的非传染性疾病之一，我国糖尿病患病率显著增加，且发病有年轻化趋势。胰岛素抵抗（IR）与胰岛功能减退是2型糖尿病等代谢性疾病的病理基础。导致IR的病因众多，包括遗传学因素以及肥胖、药物等环境因素。细胞色素P450s表氧化酶（CYP450）与其代谢产物环氧`-二十碳三烯酸（EETs）在肥胖、IR等方面发挥重要作用。本文就CYP450`-EETs代谢途径与肥胖诱导2型糖尿病IR的研究进展作一综述。
　　[关键词]细胞色素P450酶系统;环氧`-二十碳三烯酸;表氧化酶水解酶;肥胖;炎症;胰岛素抗药性;综述
　　糖尿病（DM）是威胁人类健康的最重要的非传染性疾病之一[1]，根据中国疾病预防控制中心（CDC）等机构最新中国2型糖尿病流行病学横断面研究显示，我国糖尿病患病率显著增加，且发病有年轻化趋势[2]。胰岛素抵抗（IR）与胰岛功能减退是2型糖尿病等代謝性疾病的病理基础。导致IR的病因众多，包括遗传学因素如胰岛素、胰岛素受体、葡萄糖转运体4（GLUT4）等的基因突变，以及肥胖、药物等环境因素。然而，IR发生的确切病因和发病机制尚未完全阐明。近年来，人们对细胞色素P450s表氧化酶（CYP450）与其代谢产物环氧`-二十碳三烯酸（EETs）在肥胖、IR等方面的作用进行了探讨。本文就CYP450`-EETs代谢途径与肥胖诱导2型糖尿病IR的研究进展作一综述。
　　1肥胖引起慢性炎症与IR的关系
　　肥胖是一种全球流行病，是内皮功能障碍和糖尿病以及高血压等血管疾病的后续发展的常见危险因素，是指体内脂肪储量超标，由于脂肪细胞的数目增多和体积增大引起的脂肪组织的扩张[3]。脂肪组织除了具有存储能量、维持体温、缓冲保护等功能外，还是重要的内分泌器官[4]，可通过自分泌和旁分泌的方式释放一系列细胞因子，如肿瘤坏死因子`-α（TNF`-α）、瘦素、抵抗素、视黄醇结合蛋`-4（RBP4）和脂联素等[5]，其作用受胰岛素和生长因子的精细调控，起到维持机体的内稳态平衡的作用。同时，脂肪组织分泌的细胞因子反过来作用于机体，参与局部和系统的许多代谢及炎症过程，调节外周组织对胰岛素的敏感性，参与2型糖尿病IR的发生发展[6]。另外，肥胖脂肪细胞过度膨胀，导致脂肪组织内出现低氧微环境，诱导脂肪细胞与巨噬细胞表达促炎症因子、巨噬细胞的浸润以及脂肪细胞坏死等，进一步加重脂肪组织的炎症程度。
　　2CYP450`-EETs途径与肥胖所致炎症及IR的关系
　　花生四烯酸（AA）是生物体内分布最广、含量最丰富的一种多不饱和必需脂肪酸，可经过CYP450途径生成4种不同的EETs异构体，即5，6`-EET、8，9`-EET、11，12`-EET、14，15`-EET[7`-8]，统称为EETs，其中，11，12`-EET和14，15`-EET是多数细胞和血管中EETs主要存在形式[9]。EETs性质不稳定，可以被可溶性表氧化酶水解酶（sEH）水解为弱生物学活性的二羟基二十碳三烯酸（DHET），后者被迅速排除体外，而抑制sEH酶活性则可以有效减少EETs的降解[10]。目前，AA及其代谢产物在肥胖引起脂肪慢性炎症以及2型糖尿病IR中的作用越来越受到关注。其中，CYP表氧化酶`-EETs`-sEH代谢通路在人体中对炎症反应的调控成为关注的热点。
　　2.1CYP450`-EETs途径与糖尿病IR的关系
　　CYP2J2`-EETs可增强胰腺胰岛细胞的功能，提高外周组织对胰岛素的敏感性。早在1997年，ZELDIN等[11]发现CYP2J2在胰岛细胞大量表达，产生EETs。而5，6`-EETs可刺激大鼠离体胰岛分泌胰岛素[12]。XU等[13]在CYP2J3/EETs途径与IR的研究中，给予db/db 2型糖尿病小鼠注射表达CYP2J3的质粒，其主动脉、心脏、肝脏、肾脏、骨骼肌的CYP2J3蛋白高表达，最终实验结果显示，其IR得到改善。体内细胞对葡萄糖的吸收和利用主要依靠细胞膜上的葡萄糖转运体（GLUTs）。NICOLAI等[14]研究发现，EETs可提高血红素加氧酶1（HO1）的表达及活性，通过HO1/脂联素通路增加GLUT4膜转位，促进葡萄糖的吸收，改善IR。YANG等[15]研究显示，CYP2J2转基因小鼠其内皮细胞特异性CYP2J2过表达减轻了年龄相关的IR和代谢功能障碍。sEH是EETs的主要水解酶，近几年，sEH及其抑制剂与糖尿病IR的研究倍受关注。LUO等[16]用链脲霉素（STZ）诱导糖尿病小鼠的实验显示，用STZ处理小鼠出现的高糖血症，可以被同时给予的sEH抑制剂t`-AUCB逆转。在小鼠模型中抑制sEH活性或敲除sEH基因可以保留1型糖尿病小鼠的胰岛细胞[17]，提高2型糖尿病小鼠的胰岛素敏感性[16]。EETs也是一种有效的过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）的激活剂，PPAR对控制人类胰岛素敏感性、葡萄糖内稳态等有重要作用[18]。CYP2J2质粒与外源EETs注射可通过抑制肝脏内核转录因子（NF`-κB）与丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路活性，诱导过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）表达，改善2型糖尿病db/db小鼠的血糖及血脂异常[19]。
　　2.2CYP450`-EETs途径与慢性炎症的关系
　　在糖尿病的发生发展中，炎症因子通过氧化应激激活NF`-κB、蛋白激酶C（PKC）等系统，抑制胰岛素的磷酯酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（PI3K/PKB）通路，减弱了胰岛素信号转导，从而引起IR。
　　2.2.1CYP450`-EETs途径与多种组织慢性炎症的关系细胞黏附分子（CAMs）是一类位于细胞膜表面的糖蛋白分子，负责细胞与细胞之间及细胞与细胞外基质之间的相互作用及信息交流，是炎症进一步发生发展的诱导剂。研究表明巨噬细胞和白细胞代谢生成的细胞因子TNF`-α、IL`-1α等可激活内皮细胞，促进CAMs的表达，进而促进炎症的发生与发展[20]。NODE等[21]报道，11，12`-EET是对血管细胞黏附分子（VCAM`-1）表达最强的抑制剂，对由TNF`-α诱导产生的VCAM`-1的抑制作用最强，可达到72%，其次是8，9`-EET和5，6`-EET，而14，15`-EET没有抑制作用。NF`-κB是一种广泛存在于各种细胞中的转录因子，因其能与免疫球蛋白κ链基因增强子结合而得名。激活的NF`-κB可促进许多致炎因子的转录和表达，被作为炎症治疗的“靶点”。OLEARCZYK等[22]研究表明，sEH抑制剂可抑制NF`-κB活性、减少炎症细胞浸润、减轻糖尿病高血压引起的肾损害，从而减少清蛋白随尿液排出体外，改善肾损伤等。注射外源性EETs可抑制NF`-κB的活化和转位，从而显著抑制TNF`-α诱导的小鼠颈动脉内皮细胞VCAM`-1的表达，减少单核细胞对内皮细胞的黏附[21]。肝脏是葡萄糖代谢的主要场所，还分泌并释放炎症因子，在进行性加重的糖尿病有关的肝脏疾病病理生理过程中，肝脏由IR诱导NF`-κB激活入核是至关重要的一环。低氧条件下，11，12`-EET可激活肝脏细胞与动脉内皮细胞内低氧反应元件（HRE）的启动子活性，诱导低氧诱导因子1α（HIF`-1α）稳定表达，推测CYP`-EETs通路也与低氧导致炎症反应相关[23]。 　　2.2.2CYP450`-EETs途徑与脂肪组织慢性炎症的关系脂肪组织慢性炎症与2型糖尿病IR密切相关。SINGH等[24]发现，EET能够负性调节心包脂肪中促炎性因子肾母细胞瘤过度表达蛋白（NOV/CCN3）的表达，增加胰岛素受体磷酸化。同时，EET可减轻氧化应激，提升细胞线粒体活性，增加高脂饮食（HFD）诱导肥胖小鼠的氧耗，降低内脏脂肪比例[25]。SCHRAGENHEIM等[26]发现，CYP`-EETs代谢途径可以增加肾周脂肪组织脂联素的产生，降低促炎症因子NOV的释放，改善钠排泄，降低血压和增强线粒体功能，改善肥胖引起的肾功能障碍。CAO等[27]发现，EET治疗可增加心包脂肪脂联素的分泌，磷酸化AMP激活的蛋白激酶，使得胰岛素受体磷酸化，导致心肌下脂肪表型的“褐变”，证明EET可增加Wnt1和HO`-1信号传导，同时减少NOV途径和心肌病的进展。因此，CYP`-EETs途径在多种炎症性疾病尤其是脂肪炎症中发挥抗炎效应。临床研究证实，血清中TNF`-α和IL`-1β水平升高是糖尿病和IR的危险因素，抗炎已经成为治疗糖尿病的新的途径。HFD可引起肥胖相关疾病。LUO等[28]研究发现，给予HFD的小鼠显示出时间依赖性的肾损伤，而且，肾脏中sEH在mRNA、蛋白质等分子水平上均有所上升。GAI等[29]研究显示，CYP450`-EETs代谢途径可减轻HFD诱导小鼠肝损伤，在体外，CYP450诱导足以抑制NF`-κB信号传导和细胞迁移。ROCHE等[30]发现，sEH抑制剂使得HFD诱导体质量超标高糖血症小鼠的尿微量清蛋白降低，改善肾脏炎症，在糖尿病肾病的早期阶段提供肾保护。
　　2.2.3CYP450`-EETs途径与血管生成的关系CYP450`-EETs代谢途径是参与血管生成调节的重要脂质信号分子。最新研究显示，CYP450`-EETs代谢途径可促进微血管生成，在炎症、再灌注损伤、伤口愈合等方面起着重要作用[31`-34]。DING等[31]研究显示，11，12`-EET促进内皮细胞膜中的G蛋白偶联受体介导的PKA依赖TRPC6通道的易位和活化，从而促进血管生成。SOMMER等[32]结果表明，11，12`-EET可通过促进微血管生成改善小鼠缺血性伤口的愈合，减轻伤口炎症反应。ZHAO等[33]研究显示，CYP2J2`-11，12`-EET途径通过Jagged1/Notch1信号途径促进血管生成，增加梗死后心肌再灌注，改善心脏功能。ZHAO等[34]报道，补充外源EETs可显著减轻肥胖ob/ob糖尿病小鼠创面组织的炎症指标，加快创面愈合速度。
　　由此可见，CYP`-EETs途径与糖尿病有着密切的联系，在炎症、疼痛、肿瘤、高血压、动脉粥样硬化、糖尿病等人类常见疾病和病理生理变化的发生发展中发挥着重要作用。
　　3小结与展望
　　综上，我们对CYP450`-EETs途径在机体的代谢过程以及生物学作用有了一定的认识，而且许多研究结果表明，CYP`-EETs途径在肥胖、肥胖引起脂肪炎症及糖尿病IR的发生机制中具有重要的作用[13]，但是关于CYP450`-EETs途径与胰岛功能、IR的关系，目前国内研究较少。根据已有研究，我们推测CYP450`-EETs代谢通路可能通过改善血管生成等参与了肥胖诱导的慢性炎症发病过程及IR，其相关性有待进一步探索。
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