中医药改善高血压血管重构研究进展
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作者:贾紫珮 张琪
摘要：血管重构与高血压密切相关，是高血压的主要病理特征，存在于高血壓的发生发展及预后整个过程，是研究高血压发病机制的首选指标。本文通过分析相关文献，对中医药改善血管重构相关研究作一综述，以期为高血压血管重构的治疗及研究提供依据。
关键词：血管重构;高血压;中医药;综述
中图分类号：R259.441 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2020）04-0137-04
DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.201906313
Research Progress in TCM Improving Vascular Remodeling for Hypertension
JIA Zipei， ZHANG Qi
Shaanxi University of Chinese Medicine， Xianyang 712046， China
Abstract： Vascular remodeling is closely related to hypertension. It is the main pathological feature of hypertension， which exists in the whole process of occurrence， development and prognosis of hypertension. It is the first index for studying the pathogenesis of hypertension. Through analyzing relevant literature， this article reviewed the related researches on TCM to improve vascular remodeling， in order to provide a basis for the treatment and research of vascular remodeling for hypertension.
Keywords： vascular remodeling; hypertension; TCM; review
高血压发病时常伴随有心、脑、肾等脏器损伤，预后不佳。近年来，高血压发病率呈逐年上升趋势。高血压血管重构存在于高血压发生发展及预后各个阶段，其机制以细胞增生、凋亡和迁移、间质成分变化等为特征，表现为一个动态变化的过程[1-2]。有研究表明，高血压治疗及预后过程中，阻止或逆转血管重构病理过程意义重大[3]。有研究显示，中医药治疗血管重构疗效确切，且不良反应小。本文通过分析相关文献，对中医药改善血管重构相关研究作一综述，以期为高血压血管重构的治疗及研究提供依据。
1 中医对高血压血管重构的认识
1.1 病因病机
高血压属中医学“眩晕”“头痛”范畴，中医学将眩晕病理因素概括为“风、火、痰、瘀、虚”，其病机归属于本虚标实、气血阴阳失衡[4]。倪炎等[5]指出，高血压与瘀血关系密切，且现代医学证实瘀血可使血液流变学发生改变，使血液异常凝聚，黏度增高，其机制在高血压的发生发展中起着重要作用。张婵娟等[6]提出，阴阳两虚和痰湿壅盛患者具有明显的血管重构和血流速度改变。明确高血压血管重构的病机可更好地对患者进行辨证分型及诊断治疗。
1.2 辨证分型
《中医循证临床实践指南·中医内科》将眩晕分为肝阳上亢证、风痰上扰证、瘀血阻络证，阴虚阳亢证、肝肾阴虚证、阴阳两虚证[7]。胡莹[8]认为应从肝、脾、肾三脏辨证，结合病因病机确定相应治则。陆晶晶[9]将高血压分为肝阳亢盛、阴虚阳亢、阴阳两虚、瘀血痰阻4个证型。眭静婷[10]提出，原发性高血压患者中，阴虚阳亢占比较大，阴阳两虚患者是高血压的最终转归。上述研究表明，肝火亢盛患者发病年龄多较轻，故血管重构情况较轻;痰湿壅盛证和阴阳两虚证患者血管重构情况较重，多伴有脏器、组织的损害，痰湿壅盛证患者血管重构的过程进展较快。
2 中药复方
2.1 天麻钩藤饮
莫雪妮等[11]通过两肾一夹方式建立大鼠高血压模型，发现天麻钩藤饮可降低血管组织中内皮素（ET）含量，抑制血管平滑肌细胞（VSMC）增殖，对中、小动脉血管重构疗效较好。徐杰[12]临床治疗中予60例肝阳上亢型高血压患者分别使用天麻钩藤饮和非洛地平治疗，并记录颈动脉内中膜厚度（IMT）和动态血压变化，发现2种治疗方式均可降低血压，经天麻钩藤饮治疗患者治疗前后IMT明显减小，提示天麻钩藤饮不仅能降低肝阳上亢型高血压患者血压，还能减小IMT，进而改善颈动脉血管重构。上述研究表明，天麻钩藤饮可通过抑制VSMC增殖、降低IMT进而改善高血压血管重构，提示天麻钩藤饮对血管重构治疗效果明确，但对天麻钩藤饮的作用靶点未再做进一步研究。
2.2 半夏白术天麻汤
蒋嘉烨等[13]将半夏白术天麻汤作用于自发性高血压大鼠（SHR），发现半夏白术天麻汤除降低血压外，还可降低SHR mRNA表达，改善心肌结构，降低左心室质量指数。其机制可能与调节肾素-血管紧张素系统有关。吴赛[14]研究显示，半夏白术天麻汤在降低血压、改善血管重构等方面效果佳。上述实验从化痰熄风、健脾祛湿角度对高血压血管重构的治疗提供了思路，并提示半夏白术天麻汤治疗血管重构有一定效果，但相关的临床报道病例数较少，有待进一步探讨。
2.3 复方芪麻胶囊
徐玉莲[15]研究显示，复方芪麻胶囊可减少SHR心肌细胞增殖和迁移，改善高血压造成的心室重构，其作用机制与复方芪麻胶囊上调SHR血清中ACE2、Ang（1-7）水平，增加心肌组织ACE2-Ang（1-7）- Mas-ERK信号通路中ACE2、Mas mRNA的表达，同时降低PERK1/2蛋白在心肌组织的表达有关。复方芪麻胶囊高剂量组通过降低Ⅰ、Ⅲ型胶原蛋白表达，改善血管顺应性，从而改善血管重构。实验结果表明，复方芪麻胶囊安全有效，但起效时间较西药慢，对ACE2-Ang（1-7）-Mas-ERK信号通路作用的具体靶点尚有待进一步研究。 2.4 连黄降浊颗粒
戰淑娜等[16]将40只SHR随机分组，并予连黄降浊颗粒灌胃给药8周。结果显示，模型组SHR血压、尿微量白蛋白/尿肌酐（UmAlb/Ucr）、尿微量白蛋白（mAlb）、血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）和血浆血管内皮生长因子（VEGF）明显升高，肾动脉重构明显。连黄降浊颗低、高剂量组SHR 血压、mAlb、UmAlb/Ucr、血浆VEGF、AngⅡ显著下降;肾动脉VSMC增生、肥大，内皮细胞脱落，并改善中膜断裂。表明连黄降浊颗粒可改善SHR血压、抑制SHR肾动脉VEGF的过度表达及AngⅡ的分泌，逆转肾动脉重构。
2.5 芩丹胶囊
葛汝清等[17]将芩丹胶囊予SHR灌胃，免疫组化观察TGF-β1/Smad7信号通路在胸主动膜外的蛋白表达。发现芩丹胶囊有良好的降压作用，可抑制TGF-β1/Smad信号通路传导，使Ⅰ、Ⅲ型胶原蛋白表达减少，减少细胞外基质积聚，从而改善甚至逆转SHR血管外膜重构，为中药降压机制研究提供新的思路。
2.6 四妙勇安汤
侯彦宏等[18]提取四妙勇安汤活性部位，并按高、中、低剂量给药4周后检测。结果发现四妙勇安汤高、中剂量组与卡托普利组可明显降低主动脉壁厚度，四妙勇安汤高剂量组、卡托普利组可减少冠状动脉周边纤维化形成，明显抑制冠状动脉单核巨噬细胞抗原-1（ED-1）与增殖细胞抗原（PCNA）的表达。表明四妙勇安汤活性部位可降低血压，减缓高血压症状，并改善血管重构，其作用机制可能与抑制冠状动脉ED-1的抗炎作用和PCNA的抗增殖作用有关。
2.7 痰瘀清方
刘春等[19]运用痰瘀清方干预SHR 8周。结果发现，痰瘀清方高、中剂量组SHR血压较对照组降低。痰瘀清方高剂量组SHR胸主动脉血管外径（ED）、血管内径（LD）、血管中膜厚度（MT）较对照组减小，血管中膜厚度与内径比（MT/LD）则无明显改变。痰瘀清方高、中肠系膜上动脉2级分支血管中膜胶原容积分数（CVF）较模型组、痰瘀清方低剂量组降低。提示痰瘀清方可降低SHR血压，改善SHR胸主动脉和肠系膜动脉2级分支的血管重构，其可能与抑制胶原蛋白合成或降解有关。
2.8 镇肝熄风汤
谢鑫等[20]运用镇肝熄风汤干预SHR 45 d，检测主动脉弓VSMC凋亡。结果发现，模型组VSMC大量凋亡，镇肝熄风汤高、中剂量组VSMC凋亡明显减少，提示镇肝熄风汤可有效抑制VSMC凋亡，并减轻主动脉弓血管重建。且文献报道镇肝熄风汤可促进SHR心血管细胞中纤维肉瘤蛋白-1蛋白和mRNA的表达，刺激细胞增殖和细胞分化抑制细胞凋亡，从而保持心机细胞功能和活性，改善血管重构[21-22]。
2.9 石决牡蛎汤
童晓云等[23]运用石决牡蛎汤对40只SHR进行干预8周，观察SHR胸主动脉IMT、LD，血清ET-1、NO水平，以及胸主动脉组织中磷酸p38MAPK的表达，发现石决牡蛎汤干预后SHR大鼠血压下降，ET-1水平明显降低，NO水平也有所上升，石决牡蛎汤高剂量组IMT、IMT/LD下降明显，石决牡蛎汤高、中剂量组胸主动脉p-p38MAPK表达明显受到抑制。提示石决牡蛎汤治疗SHR高血压血管重构可能与抑制p38MAPK信号通路及调节ET/NO系统关系密切。
3 单味药及有效成分
3.1 黄芪
顾静等[24]将黄芪作用于高血压大鼠，研究大鼠血管重构过程中内质网应激反应变化，检测钙调蛋白（CRT）和Caspase-12的表达、VSMC凋亡率，探讨其保护心血管的作用机制。结果发现，黄芪可改善VSMC形态，且血管壁肌层厚度和VSMC凋亡率均显著降低，同时抑制CRT和Caspase-12的高表达，表明黄芪可通过调节ERS保护性和促凋亡因子途径改善血管重构并达到降压作用。
3.2 赤芍总苷
Lin等[25]发现在高血压发生过程中，主动脉氧化应激水平升高，且血管壁基质金属蛋白酶9（MMP-9）表达升高。通过动物实验使用赤芍总苷（TPG）干预8周，观察SHR血管重构 MMP-9、金属蛋白酶组织抑制因子1（TIMP-1）的表达和血管壁氧化应激水平，结果发现高剂量TPG血清MMP-9表达下降，TPG组氧化应激水平较对照组低，但TIMP含量各组间差异无统计学意义。提示TPG可通过抑制氧化应激和MMP-9水平改善血管重构[26]。
3.3 川芎嗪
张蓓琳[27]通过动物实验将川芎嗪作用于易卒中型肾血管性高血压大鼠（RHRSP）8、12周，观察发现，川芎嗪可改善RHRSP基底动脉血管重构，其机制可能是川芎嗪降低血浆及基底动脉组织中ET-1和基底动脉组织中AngⅡ水平，升高NO水平，使失调的收缩和舒张因子趋于平衡，改善基底动脉内皮功能紊乱，抑制基底动脉VSMC增殖。再进行细胞实验将川芎嗪作用于基底动脉平滑肌细胞（BASMCs），发现川芎嗪可抑制BASMCs增殖，表明川芎嗪通过抑制P13K/AKT信号通路活化进而抑制BASMCs增殖和氧化应激反应，从而进一步抑制血管重构。
3.4 红景天苷
张涵等[28]运用红景天苷作用于高血压大鼠12周，观察高血压大鼠血管功能、环氧化酶（COX）1与COX2表达水平，结果发现红景天苷可降低大鼠血压，通过抑制血管重构发挥保护心血管的作用。其作用机制与红景天苷减弱对乙酰胆碱内皮细胞的依赖性，上调高血压大鼠COX1表达、抑制COX2表达，并减少高血压引起的胸主动脉MT，减轻血管内皮损伤有关。Pooja等[29]研究发现，玫瑰红景天醇提取物可以显著抑制COX2等与炎症相关酶的表达，提示红景天苷可调节不同亚型COX的表达，使内皮依赖性舒张反应增加，进而改善血管功能，降低血压。 3.5 吴茱萸碱
汪小英[30]观察吴茱萸碱对VSMC的作用，发现吴茱萸碱可抑制AngⅡ诱导的VSMC增殖、迁移和表型转化，其机制与抑制TRPV1/NF-κB通路、上调Cx43表达有关;吴茱萸次碱还可抑制AngⅡ诱导的VSMC衰老，其机制与激活TRPV1/AMPK/SIRT1通路，下调衰老相关蛋白p53、p21及抑制活性氧产生有关。表明吴茱萸碱对VSMC的作用可在一定程度上改善高血压血管重构。
3.6 半边莲生物碱
林雪群等[31]使用半边莲生物碱作用于高血压大鼠，结果表明，半边莲生物碱能有效抑制高血压大鼠脑基底动脉ET-1蛋白的表达，进而降低ET-1 mRNA的表达，一定程度上逆转高血压引起的脑血管重构。
4 小结
随着对高血压病的深入研究，越来越多学者发现高血压可引起一系列严重的心、脑、肾并发症，而血管重构在其中扮演重要角色。血管重构可维持血管稳态，又在多种血管疾病中发挥病理作用，对血管重构认识也逐渐从内皮细胞和中膜平滑肌细胞逐渐拓宽到和对血管外膜的共同研究中。在治疗高血压血管重构的同时，最大限度干预并发症、降低药物不良反应、预防靶器官损害。近年来，中医药治疗高血压血管重构临床和实验研究日益增多，其个体化辨证论治的临床思维为高血压血管重构提供了一条崭新的途径。运用中医药干预血管重构，是高血压防治的切入点，且疗效明显优于单纯西药。但中医药干预血管重构仍存在一些问题，主要表现为目前对血管重构的诊断及疗效标准尚未建立统一的体系，临床研究样本量较小，中医药作用于血管重构机制仍不明确，且基础研究证实有效的方药难以有效应用于临床治疗。今后应在现有研究基础上，结合循证医学，开展大样本且、高水平的临床研究;运用药理学等专业知识，深入研究中医药干预血管重构的机制，并将基础研究所得有效方药应用于临床中，使理论研究、实验研究与各种先进技术联合，充分发挥中医整体观念、辨证施治优势，为临床治疗血管重构提供可靠、有效的方法。
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（收稿日期：2019-06-13）
（修回日期：2019-07-03;编辑：华强）
基金项目：国家自然科学基金面上项目（81774295）
通讯作者：张琪，E-mail：172700863@qq.com
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