中医药治疗晚期前列腺癌的研究进展

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　　【摘要】 前列腺癌（PCa）的发病率持续增长， 时严重影响我国老年男性健康的恶性肿瘤。当前列腺癌晚期发生耐药后， 现代医学治疗方式尚没有非常显著的效果。在中医药方面， 有其独到的缓解病症、减小肿块、延长其生存时间的效果。本篇文章中综述前列腺癌中医辨证分型及中医药治疗的研究现状， 为晚期前列腺癌的治疗提供一些新的思路。
　　【关键词】 前列腺癌;中医药;辨证分型;治疗
　　DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2020.03.091
　　【Abstract】 The incidence of cancer of prostate （PCA） continues to increase， which seriously affects the health of elderly men in China. After drug resistance in advanced stage of adenocarcinoma， modern medical treatment cannot have not yet had a very significant effect.Chinese medicine has its unique effect， such as ease symptoms， shrink tumors， and prolong the survival time. In this paper， the traditional Chinese medicine dialectical classification of cancer of prostate and the research status of traditional Chinese medicine treatment are reviewed， which provides some new ideas for the treatment of advanced cancer of prostate.
　　【Key words】 Cancer of prostate; Traditional Chinese medicine; Dialectical classification; Treatment
　　前列腺癌（carcinoma of prostate）在发达国家是高发病率的恶性肿瘤， 根据美国癌症协会（ACS） 2018年公布的数据， 其发病率位列男性常见肿瘤第一位， 前列腺癌的致死率位列第二位， 仅次于肺癌[1]。在中国， 随着老龄化的加剧、饮食及普遍的生活方式改变， 前列腺癌的发病率出现了明显增长， 已成为严重影响我国老年男性健康的恶性肿瘤[2]。现代医学治疗前列腺癌的方式包括手术、放化疗、内分泌治疗及当前热门的免疫治疗等。但近十年来其治疗存在窘境， 当晚期发生去势抵抗性前列腺癌时， 耐药发生， 尚没有特效治疗方案。在中医药方面， 有其独到的缓解病症、减小肿块、延长其生存时间的治疗方法， 在本篇文章中综述晚期前列腺癌中医辨证分型及中医药治疗的进展。
　　1 中医病名的归属
　　前列腺癌是现代医学病名， 在中医古籍中， 无前列腺癌病名的记载， 但根据本病的主要临床表现， 中医认为前列腺癌多属“淋证”、“癃闭”、“尿血”、“积聚”、“癥瘕”、“腰痛”等病的范畴[3]。
　　2 病因病机
　　该药病因不明， 其可能与遗传、种族、环境、性激素等有关。前列腺癌大多数为雄激素依赖型， 少数为雄激素非依赖型。雄激素依赖型晚期发展为雄激素非依赖型。前列腺癌的病机主要为正虚邪实， 以虚为主。正虚根据脏腑偏重分为肾虚、肝肾阴虚或者脾肾两虚。前列腺癌发生的内因是正虚， 毒邪侵入体内导致的“标实”是外在的必要条件。
　　3 中医辨证分型
　　通过分析结果显示多认为前列腺癌为虚实夹杂证;贾英杰等[4]经分析认为前列腺癌为虚实夹杂证， 其次是虚证、实证。虚实夹杂证中， 出现最多的依次是在肾虚、脾肾两虚以及气虚的基础上夹有湿、痰、瘀、毒、热， 在虚证中以肾虚证最多， 其次是气血两虚证、脾肾两虚证、肝肾阴虚。实证以湿热证、血瘀证多见， 涉及痰瘀、痰湿之证;四大基本证型为肾虚夹湿、痰、瘀、毒、热证、肾虚证、湿热证、血瘀证。
　　4 治疗前列腺癌的常用中药
　　抑制细胞增殖的中药， 包括单药、成方。用药途径包括口服、静脉用药、灌肠。
　　4. 1 中药单体成分 其作用于细胞增殖、诱导凋亡。①丹皮酚作用在前列腺癌细胞系（DU-145）荷瘤小鼠， 研究发现降低肿瘤细胞增殖， 对体内外前列腺癌细胞生长显著抑制作用[5]。②鸦胆子苦醇能显著抑制DU-145细胞增殖， 诱导凋亡同时鸦胆子苦醇通过丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）途径对DU-145细胞抑制[6]。③槐耳可调控上皮细胞-间充质转化， 抑制 MAPK通路有关， 同时文中研究显示槐耳清膏可抑制前列腺癌细胞系PC-3细胞增殖、迁移、侵袭活动[7]。④靛玉红有关研究提示了其抑制前列腺癌细胞系PC-3的增殖， 进一步做研究发现抑制的是PC-3细胞的活动周期， 而其中与Wnt通路相关[8]。⑤粉防己碱（TET）研究发现能同时抑制两种肿瘤细胞（DU-145和PC-3细胞）的增殖， 迁移， 侵袭， 同时诱导凋亡。进一步的研究发现TET诱导细胞凋亡与磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K-Akt）通路和半胱氨酰天冬氨酸特异性蛋白酶（Caspases）激活有正相关[9]。⑥黄芩素通过诱导细胞凋亡和 G2/M期阻滞发挥抗前列腺癌的作用;还能通过增强顺铂诱导的PC-3细胞脱氧核糖核酸（DNA）损伤来增强化疗敏感性[10]。研究发现其有效抑制前列腺癌细胞的体外和体内增殖、侵袭和肿瘤转移[11]。⑦人参皂甙 Rh2相关研究发现能抑制体外细胞、在体内实验也有相同的结论。进一步的研究中发现其抑制作用与胞内的控制器磷酸化Smad2 （pSMAD2）、基质金属蛋白酶（MMP）水平有关， 当提高pSMAD2、MMP的水平， 通过转化生长因子β（TGF-β）信号这条通路来抑制前列腺癌细胞的增长[12]。⑧白花丹素同样发现有调控遏制前列腺癌细胞周期的结论， 研究发现其作用机制可能与磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/丝氨酸/苏氨酸激酶（Akt）/雷帕霉素靶蛋白（mTOR）、磷酸化p38促分裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）和沉默信息调节因子1（Sirt1）介导的信号传导相关[13]。⑨蟾毒灵有多种生物活性作用以及抗肿瘤活性， 可增强细胞B细胞淋巴瘤/白血病-2相关X蛋白（Bax）基因的表达， 下调B细胞淋巴瘤/白血病基因2（Bcl-2）的表达。蟾毒灵能抑制人前列腺癌DU-145细胞增殖， 其机制与蟾毒灵调控细胞凋亡有关[14]。⑩雷公藤有研究提示雷公藤内脂醇作用于PC-3细胞后， 下调肿瘤细胞血管内皮生长因子（VEGF）的含量， 抑制肿瘤血管的新生， 从而诱导凋亡[15]。白花蛇舌草提取物作用于DU-145细胞， 对细胞的增殖抑制明显提高。并且明顯提高细胞凋亡率， 上调 Bax、Caspase3蛋白表达， 呈量效依赖效应[16]。土贝母主要活性成分为皂苷类。土贝母苷甲呈剂量依赖性能明显抑制PC-3细胞的增殖， 具有一定的抗前列腺癌作用[17]。威灵仙的抗肿瘤作用主要与皂苷类有关， 研究显示常春藤皂苷元能显著抑制DU-145细胞迁移和侵袭;还可抑制前列腺癌细胞增殖、迁移及侵袭能力， 促进细胞凋亡， 可能与抑制 PI3K/Akt信号通路有关[18]。叶黄素[19]、沙棘黄酮[20]、熊果酸[21]有相关研究这些单药在通过体外实验对PC-3细胞的作用， 发现其对前列腺癌PC-3细胞有增殖阻断作用。同时， 随着药物安全浓度的增加， 其抑制作用也相应增大。 　　4. 2 中药复方制剂 中药复方制剂的特点在于其靶点多、副作用小， 在实际的临床实践中， 患者及医生更青睐中药复方制剂的应用， 所以相关研究也越来越多。①参附注射液， 由红参、附片组成。研究证明能抑制肿瘤细胞诱导的免疫逃逸， 进一步诱导恶性细胞的凋亡。其机制与上调了PC-3细胞的免疫相关凋亡受体CD95基因表达有关[22]。②得力生注射液， 其主要由人参、黄芪、蟾酥等成方， 可促使DU-145细胞凋亡， 其增强Bax基因的表达。其机制在研究中发现提高Bax、抑制Bcl-2， 激活Caspase-3， 通過线粒体通路诱导DU-145凋亡;同时激活凋亡受体通路进一步促使 DU-145凋亡[23]。③参芪扶正注射液， 由党参、黄芪等组成， 体外培养PC-3细胞， MTT和SRB法检测细胞增殖抑制率;结果对抑制PC-3细胞增殖， 其作用机制与启动线粒体通路， 死亡受体通路和内质网通路、增加机体抗氧化功能有关[24]。④艾迪注射液， 由斑蝥、人参、黄芪、刺五加主要成方， 有临床研究， 将艾迪注射液与全雄阻断治疗联合治疗应用在中晚期前列腺癌患者。队列研究比较免疫相关指标[CD4+、CD8+、自然杀伤（NK）细胞]， 治疗组免疫指标情况明显优于对照组， 差异有统计学意义（P<0.05）[25]。⑤前列消癥汤（黄芪20 g， 生薏苡仁30 g， 莪术10 g， 土贝母10 g， 白花蛇舌草20 g等）， 能抑制PC-3干细胞迁移能力， 与浓度呈正相关， 能抑制CD133和 CD44表达， 呈现浓度依赖性[26]。
　　4. 3 中药灌肠在晚期前列腺癌治疗上的优势 中药从起源开始口服为主、外用为辅。静脉制剂的使用相对于几千年的中医史来说， 还需继续观察研究效果。中药灌肠， 在其他学科应用广泛， 比如中药灌肠在妇科盆腔炎中针对局限性的盆腔包块、急性盆腔炎， 临床应用广泛且效果显著。前列腺癌的解剖关系， 中药灌肠有其独到的优势。直肠给药（即灌肠）， 是一种方便、直接的给药途径， 因其解剖结构的“地理优势”， 使其具有局部治疗高浓度、高疗效、高依从性的特点。
　　周柏承[27]发现治疗慢性前列腺炎， 对照组单用盐酸坦洛新缓释胶囊， 试验组盐酸坦洛新缓释胶囊加前列腺汤口服， 同时灌肠。采取西药+前列腺汤口服及中药灌肠治疗， 治疗效果、治疗后NIH-CPSI评分明显较好， 6个月复发率较低。
　　中药灌肠方面， 陈铭等[28]根据临床观察， 消瘀散结抑癌灌肠剂（山慈菇30 g， 夏枯草30 g， 莪术30 g， 虎杖30 g， 吴茱萸15 g）， 与最大雄激素阻断（MAB）方法治疗晚期前列腺癌， 其消除肿块的作用比单用MAB明显， 有利于有效成分的吸收， 并且副作用少， 起效快。
　　王志刚等[29]通过观察消瘀散结抑癌灌肠剂对裸鼠前列腺癌组织中第10号染色体同源缺失性磷酸酶-张力蛋白基因（PTEN）表达的影响， 经过其研究发现治疗组瘤体质量减少， 治疗组抑瘤率为18.71%。分子机制可能与上调PTEN基因表达及蛋白翻译， 进而抑制前列腺癌细胞的增殖和转移有关。
　　5 小结
　　通过中医肿瘤医学科研临床医学者的共同努力， 探索出中西医结合的防治肿瘤的办法， 其目的在于术后巩固、预防复发、减轻放疗、化疗期间毒副作用。晚期患者应用中医治疗可延长生存期， 改善症状， 提高生存的质量。中医对肿瘤发病的认识集中在“虚毒瘀”等病理因素， 扶正活血解毒是中医治疗恶性肿瘤的常用方法。
　　综上所述， 中医药应用于晚期前列腺癌的基础研究、临床研究非常热门。繁多的中药研究， 也存在相关的研究弱点。在基础研究方面集中在中药单体， 这其中一个原因与中药的多成分有关， 是体外研究的难点。祖国医学奥妙神奇， 在于“君臣佐使”互相影响、互为作用的多个有效成分、多个作用机制的共同功效;由此提示今后的研究中应将经典中药方加减治疗在临床实践中的应用拓展， 在条件允许的情况下， 临床观察实验研究， 获得临床疗效的认可后， 拆分中药方剂， 仔细研究各个成分及作用机制。这个过程很难并且漫长， 但是对患者今后的有效治疗非常有意义。应当看到中西医结合的优势， 目的是共同治愈病症， 而非绝对的中医或者西医治疗方式。
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　　[收稿日期：2019-09-29]
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