石杉碱甲联合尼莫地平治疗血管性痴呆疗效与安全性的Meta分析

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　　摘要：目的  探讨石杉碱甲联合尼莫地平治疗血管性痴呆的临床疗效与安全性。方法  检索PubMed、中国学术网期刊全文数据库、中国维普数据库、万方数据库1990～2019年公开发表的关于石杉碱甲联合尼莫地平治疗血管性痴呆的临床随机对照试验的相关文献，符合标准的应用Review Manager5.3软件进行Meta分析。结果  纳入的9个临床研究，844例患者。Meta分析显示，治疗组简易精神状态智能量表（MMSE）评分、改良长谷川简易智能量表（HDS-R）评分、日常生活活动能力量表（ADL）评分优于对照组（P<0.00001）;治疗组不良反应发生率高于对照组，差异有统计学意义（P=0.04），但不良反应症状轻，不影响继续给药治疗。结论  石杉碱甲与尼莫地平的联合治疗在血管性痴呆有助于改善患者的认知功能和生活自理能力，不良反应轻，不影响治疗效果，联合治疗较安全。
　　关键词：石杉碱甲;尼莫地平;血管性痴呆
　　中图分类号：R287                                  文献标识码：A                                  DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.11.024
　　文章编号：1006-1959（2020）11-0082-05
　　Abstract：Objective  To explore the clinical efficacy and safety of huperzine A combined with nimodipine in the treatment of vascular dementia. Methods  Search PubMed， China Academic Journal Full-text Database， China Weipu Database， Wanfang Database was the relevant literature published in the clinical randomized controlled trial of Huperzine A combined with nimodipine in the treatment of vascular dementia published in 1990～2019， and met the standard of the application of Review Manager5.3 software for Meta analysis.Results  9 clinical studies included， 844 patients. Meta analysis showed that the treatment group's simple mental state intelligence scale （MMSE） score， modified Hasegawa simple intelligence scale （HDS-R） score， and daily life activity scale （ADL） score were better than the control group （P<0.00001） ; The incidence of adverse reactions in the treatment group was higher than that in the control group， the difference was statistically significant （P=0.04）， but the symptoms of adverse reactions were mild and did not affect the continued administration of the drug.Conclusion  The combined treatment of Huperzine A and Nimodipine can help patients with vascular dementia to improve their cognitive function and ability to take care of themselves. The side effects are mild， the treatment effect is not affected， combination therapy is safe.
　　Key words：Huperzine A;Nimodipine;Vascular dementia
　　血管性癡呆（vascular dementia，VD）是一类因脑血管病造成的认知功能障碍疾病，其患病率仅次于阿尔茨海默病，是神经科学领域研究的热点之一。吡拉西坦、石杉碱甲、尼莫地平等证实了对血管性痴呆有着改善认知的作用[1，2]，药物之间两两联合是否能发挥更大的疗效，也是目前研究的热点。有研究表明[3]，吡拉西坦联合尼莫地平治疗血管性痴呆疗效确切，而石山碱甲与尼莫地平联合治疗的疗效尚无综合评定，基于此，本研究采用Meta分析评估石杉碱甲联合尼莫地平治疗血管性痴呆的临床疗效与安全性，以期为临床治疗提供参考。
　　1资料与方法 　　1.1检索策略  应用计算机检索PubMed、中国学术网期刊全文数据库、中国维普数据库、万方数据库，收集了国内外数据库收录的已公开发表的有关石杉碱甲联合尼莫地平治疗血管性痴呆的相关文献，发表年限为1990～2019年，分析符合设定文献标准的试验数据。中文检索词为：“石杉碱甲”“尼莫地平（商品名：尼莫同）”“血管性痴呆”;英文检索词为“Huperzine-A”“Nimodipine”“Vascular Dementia”。
　　1.2纳入及排除标准
　　1.2.1纳入标准  ①符合美国精神病协会1994年修订的《精神障碍诊断与统计手册》（DSM-IV）诊断标准的或为研究对象;②随机设计的临床对照研究，分为对照组及治疗组;③组间年龄、性别、痴呆程度等均衡性较好，具有可比性;④干预措施：石杉碱甲与尼莫地平联合治疗，且用药疗程至少12周;⑤疗效评定：简易精神状态智能量表（MMSE）、改良长谷川简易智能量表（HDS-R）、日常生活活动能力量表（ADL）中的一项或多项。
　　1.2.2排除标准  ①除常规治疗外，还使用了其他药物;②病例数小于10例者或个案报道。
　　1.3质量评价或数据提取  2名评价员依据QUOROM声明流程图对查阅所得的文献共同进行评估，主要评估内容：科研设计方法、盲法的采用及质量是否随机及随机的质量，分歧意见通过讨论或由第2方解决。所纳入文献的质量通过Jadad计分法评判，低质量文献：1～2分，高质量文献：3～5分。
　　1.4统计学方法  使用Review Manager5.3软件进行分析，计量资料采用权重的均差，计数资料采用相对危险度（0R），均以95%可信区间（CI）表示。不存在异质性（P>0.10，I2<50%）的采用固定效应模型，反之则用随机效应模型，并对试验结果进行敏感性及偏倚分析，P<0.05表示差异有统计学意义。
　　2结果
　　2.1文献检索结果  根据设定的检索词检索，通过文献流程图检索到34篇临床研究文献，符合纳入标准共9篇[4-12]，见图1。
　　2.2文献基本特征及质量评价  共纳入病例844例，年龄51～85岁，疗程12周以上。纳入文献根据Jadad scal质量评价表仅在随机评价指标中得1分，其余评价指标未提及，均为低质量文献。纳入的文献具体情况见表1。
　　2.3文献敏感性及偏倚分析  纳入文献的9篇文献通过漏斗图分析，提示分布不均匀，存在一定程度的发表偏倚。涉及MMSE评分对比的9项研究存在异质性（P=0.002，I2=68%），其中对照组为非（吡拉西坦+尼莫地平）组的异质性最大（P=0.001，I2=78%），经敏感性分析发现，“张彩霞2015”对异质性影响最大。剔除此篇文献后，整个MMSE的Meta分析异质性消失，但对MMSE评分分析结果无影响，见图2。
　　2.4 Meta分析结果
　　2.4.1认知功能评分  纳入的文献中有9篇[4-12]比较了MMSE评分，研究存在异质性（P=0.002，I2=68%），采用随机效应模型合并分析，合并效应量OR（95%CI）为2.35（1.61，3.09），显著性检验Z=6.25（P<0.00001），见图3;HDS-R评分对比的4项研究[4，6，7，9]不存在异质性（P=0.89，I2=0%），采用固定效应模型合并分析，合并效应量OR（95%CI）：4.2（3.29， 5.11），显著性检验Z=9.03（P<0.00001），石杉碱甲联合尼莫地平治疗组改善认知功能优于对照组，差异有统计学意义，见圖4。
　　2.4.2日常生活能力评分  纳入的文献中有5篇ADL评分对比[4，6-9]，5项研究不存在异质性（P=0.16，I2=40%），采用固定效应模型合并分析。Meta分析显示在治疗血管性痴呆方面，石杉碱甲联合尼莫地平治疗组改善日常生活能力优于对照组，差异有统计学意义 [MD（95%CI）：6.21（4.93，7.48）] ，见图5。
　　2.4.3安全性评价  9篇文献中有3篇未提及不良反应[5-6，8]，有6篇[4，7，9-12]提及不良反应，共620例患者，不良反应发生率在治疗组中占8.6%，对照组占4.5%。两组对比不存在异质性（P=0.92，I2=0%），采用固定效应模型合并分析，合并效应量OR（95%CI）：1.96（1.02，3.79），（Z=6.25，P=0.04），治疗组的不良反应发生高于对照组，差异有统计学意义，见图6。所提及的不良反应主要为胃肠道不适（恶心、上腹不适、腹胀等）、头晕、失眠等，但不影响治疗药物的继续使用，对治疗疗程无特殊影响。纳入文献中有6篇提及了血尿常规、肝肾功、心电图在治疗前后并无明显差别[5，7，9-12]。
　　3讨论
　　血管性痴呆是脑血管疾病（梗死、出血、脑小血病等）导致的认知功能障碍，发病机制包括神经生化机制和细胞、分子机制、炎性机制和遗传机制。神经生化机制为中枢胆碱能传导通路受损、神经元间接触点-突触改变与记忆功能障碍相关[13];细胞和分子机制有以下几点[14]：①乙酰胆碱调控着大脑的认知功能;②脑缺血中，谷氨酸/r-氨基丁酸调控大脑的学习记忆功能;③氧自由基释放造成脑微循环障碍，从而造成认知障碍;④神经细胞内钙调蛋白及钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ损伤可能引起海马结构学习记忆功能障碍;⑤血管性痴呆病理基础可能涉及海马CA1区神经元的凋亡;炎性机制：大脑缺血再灌注损伤炎性介质（IL-6、GM-CSF）参与，可能在血管性痴呆中有着重要作用[15，16];遗传机制[17]：如由Notch3基因错义突变引起的CADASIL，是遗传性多梗死性血管性痴呆。由此可见，发病机制复杂的血管性痴呆仅从单一方面干预，可能疗效甚微，需从多方面的联合干预，可能会有更好的临床疗效。 　　本文纳入的9篇临床研究从临床疗效（MMSE、ADL、HDS-R治疗前后的对比）及安全性（不良反应发生率）方面进行Meta分析：ADL及HDS-R分析不存在异质性，而在MMSE分析中，本文剔除“张彩霞2015”后异质性消失，但对MMSE分析结果不产生影响。本研究结果表明在血管性痴呆治疗上，石杉碱甲与尼莫地平联合治疗效果更佳，可能两者起着协同作用。一方面石杉碱甲通过调节APP蛋白的代谢，减弱谷氨酸介导的兴奋性细胞毒性，调节神经生长因子，调控BCL-2、BAX、p53参与抗神经细胞凋亡作用，通过这些从而起到神经保护作用[18];另一方面尼莫地平通过降低细胞内钙超载，改善脑微循环障碍[19]，调节调亡相关蛋白（BCL-2、BAX），抑制脑神经元调亡[20]以及影响MDA、SOD，减少氧自由基，起着神经保护作用[21]，从而两者联合起着改善认知的作用。治疗组不良反应发生率偏高，胃肠道反应可能与石杉碱甲副作用（胆碱酯酶抑制剂，兴奋胃肠道）有关，头晕可能与尼莫地平副作用（钙离子阻断剂，扩张血管）有关，两者联合治疗副作用也明显增加，但症状轻，并不影响治疗药物的使用。
　　综上所述，石杉碱甲与尼莫地平的联合治疗血管性痴呆有助于改善患者的认知功能和生活自理能力，虽有不良反应发生，但症状轻，不影响治疗效果，联合治疗是安全的。但本研究存在一定不足：纳入的文献研究皆为小样本研究，研究质量低;治疗药物剂量、治疗疗程、对照药物、结局指标等不完全一致，各研究间存在一定差异;漏斗图的不对称，存在一定程度的发表偏倚，可能与纳入文献少，阳性结果的文章易发表等有关。今后还需进行更多高质量、多中心、多方面的随机双盲研究，对两者联合治疗的临床疗效及安全性做出更准确、更全面的评价。
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　　收稿日期：2020-02-21;修回日期：2020-03-15
　　编辑/冯清亮
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