血清尿酸水平与多发性硬化和视神经脊髓炎的相关性研究

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　　摘要：目的  探討多发性硬化和视神经脊髓炎患者复发期血清尿酸水平与病情的关系。方法  选择2017年10月～2019年12月就诊于天津市环湖医院及天津医科大学第二医院神经内科的67例复发期脱髓鞘疾病患者，包括40例多发性硬化患者（MS组）及27例视神经脊髓炎患者（NMO组），另选择同期67名健康对照人群作为对照组，采集三组血清，应用尿酸酶-过氧化物酶法检测血清尿酸水平，采用扩展残疾状况评分量表评估患者的病情严重程度，比较各组不同性别、发病年龄、病情严重程度与尿酸值的差异，并进行相关性分析。结果  MS组、NMO组血清尿酸水平均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）;MS组、NMO组血清尿酸水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）;MS组中男性患者尿酸水平高于女性，差异有统计学意义（P<0.05）;NMO组不同性别患者尿酸水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）;相关性分析显示，MS组、NMO组患者尿酸水平与发病年龄和病情严重程度均无相关性（P>0.05）。结论  尿酸水平可影响多发性硬化和视神经脊髓炎的发病，另外，性别可能是影响多发性硬化患者男女发病率不同的原因之一。
　　关键词：多发性硬化;视神经脊髓炎;尿酸
　　Abstract：Objective  To investigate the relationship between the serum uric acid level and the condition of patients with multiple sclerosis and neuromyelitis optica during recurrence.Methods  From October 2017 to December 2019， 67 patients with recurrent demyelinating disease in the Department of Neurology of Tianjin Huanhu Hospital and the second Hospital of Tianjin Medical University were selected， including 40 patients with multiple sclerosis （MS group） and 27 patients with neuromyelitis optica （NMO group）， another 67 healthy controls during the same period were selected as the control group， three groups of serum were collected， the serum uric acid level was detected by the uricase-peroxidase method， and the extended disability status score scale was used to evaluate the severity of the patient’s condition. The differences of different genders， age of onset， severity of illness and uric acid value in each group， and correlation analysis.Results  Serum uric acid levels in the MS group and NMO group were lower than the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）; the comparison of serum uric acid levels in the MS group and NMO group was not statistically significant （>0.05）; males in the MS group The uric acid level of patients was higher than that of women，the difference was statistically significant （<0.05）; the comparison of uric acid levels of patients with different genders in the NMO group was not statistically significant （>0.05）;correlation analysis showed that there was no correlation between the uric acid level of MS group and NMO group with age of onset and severity of illness （P>0.05）.Conclusion  The level of uric acid could affect the incidence of multiple sclerosis and neuromyelitis optica. In addition， gender might be one of the reasons that affect the incidence of multiple sclerosis between men and women.
　　Key words：Multiple sclerosis;Optic neuromyelitis;Uric acid 　　多发性硬化（multiple sclerosis，MS）和视神经脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）是两种常见的中枢神经系统脱髓鞘疾病。NMO曾被认为是MS的一种亚型，实际上MS患者主要表现为脑脊液寡克隆带阳性，而NMO的发病与水通道蛋白4（aquaporin-4，AQP-4）有着明确的相关性，两种疾病均有很高的復发率和致残率，预后较差，严重影响患者的生活质量，且暂未发现有明确治疗效果的药物。目前，免疫因素被认为与MS密切相关。研究表明[1]，活性氧和氮类参与了炎症反应、髓鞘脱失和轴索损伤过程。尿酸（uric acid，UA）作为体内重要的抗氧化剂，能够有效清除活性氧化产物，减轻组织损伤[2，3]。近年来研究发现 MS患者UA浓度较低，增加了MS的发病风险，而NMO与UA的关系目前研究较少。本研究回顾性比较了MS和NMO患者复发期血清中UA浓度，分析性别、年龄、病情严重程度对UA水平的影响，旨在为MS和NMO的发病机制、诊断及治疗提供理论依据。
　　1资料与方法
　　1.1一般资料  选择2017年10月～2019年12月就诊于天津市环湖医院及天津医科大学第二医院神经内科的67例复发期脱髓鞘疾病患者，包括40例多发性硬化患者（MS组）及27例视神经脊髓炎患者（NMO组），其中MS组患者均符合2010年McDonald诊断标准，NMO组患者均符合2006年Wingerchuk诊断标准。MS组男性10例，女性30例，年龄21～62岁，平均年龄（40.70±11.03）岁，其中≤40岁19例，>40岁21例;NMO组男性4例，女性23例，年龄18～81岁，平均年龄（47.33±16.26）岁，其中≤40岁9例，>40岁18例。另选取同期在天津市环湖医院体检中心体检的67例体检者作为健康对照组，男性14例，女性53例，其中≤40岁28例，>40岁37例。所有研究对象近期无急性感染史、恶性肿瘤、糖尿病、肾功能不全、痛风或上述可疑病史;采血前未服用与本研究相关、影响尿酸代谢的药物如双氢克尿塞、速尿、类固醇激素、别嘌呤醇、阿司匹林、卡马西平、水杨酸类等;受试者3 d内未食用海鲜、肉汤、酒精等影响体内尿酸水平的食物。本研究取得所有受试者知情同意。
　　1.2方法  所有研究对象均在清晨空腹状态下采集2～4 ml外周静脉血，采用尿酸酶—过氧化物酶法，使用日立7600-110/7600-020全自动生化分析仪检测UA浓度。UA的正常参考范围是155～357 μmol/L。
　　1.3观察指标  比较各组不同性别、发病年龄、病情严重程度间尿酸水平，并分析EDSS与UA值的关系。采用扩展残疾状况量表（expanded disability statusscale， EDSS）评价神经功能缺损的严重程度，根据患者的临床症状及体征，以中枢神经系统八大供能系统的评分为基础，对患者进行客观、准确的EDSS评分，评分范围0～10分，0分为神经功能检查正常，10分为死亡患者，分数越大，说明残疾程度越高。
　　1.4统计学方法  采用SPSS 20.0统计软件进行数据分析，对数据进行Kolmogorov-Smirnov正态性检验。样本经检验后均符合正态分布特点，采用单因素方差分析对三组间UA均值进行比较，运用LSD-t检验方法成对比较，结果以（x±s）表示，对两组独立样本采用t检验法，选用Pearson相关性分析法分析EDSS与UA值的关系，以P<0.05表示差异有统计学意义。
　　2结果
　　2.1三组血清UA水平比较  MS组和NMO组血清UA水平均低于健康对照组，差异有统计学意义（P<0.05）;而MS组与NMO组血清UA水平比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表1。
　　2.2三组不同性别血清UA水平比较  MS组男性UA水平高于女性，差异有统计学意义（P<0.05）;NMO组男性UA水平高于女性，但差异无统计学意义（P>0.05）;健康对照组中男性UA水平高于女性，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。
　　2.3三组不同年龄段血清UA水平比较  MS组、NMO组和健康对照组中年龄≤40岁和>40岁患者血清UA水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表3。
　　2.4 MS组和NMO组EDSS评分与血清UA水平相关性分析  MS和NMO组血清UA水平均与EDSS评分无相关性（P>0.05），见表4。
　　3讨论
　　MS和NMO是两种具有代表性的中枢神经系统脱髓鞘疾病，伴有极高的致残率和复发率。然而目前临床上还没有理想的检测靶标和治疗药物，其复杂的发病机制为这两种疾病的诊断和治疗带来了巨大挑战。近年研究发现[1]，氧化应激和兴奋性毒性反应参与了炎症反应、髓鞘脱失及轴索损伤等致病过程。病理情况下，体内炎症反应形成的终末产物——过氧化亚硝酸阴离子（peroxynitrite，ONOO-）具有极强的氧化性和破坏性，可导致脱髓鞘改变和细胞凋亡[4，5]。此外，已有研究证实[2，3]，ONOO-还会破坏血脑屏障的完整性，增加血脑屏障的通透性，使更多炎症毒物进入中枢神经系统。UA是嘌呤核苷酸代谢的终产物，作为内源性抗氧化剂和天然ONOO-清除剂，一方面可清除病变部位的ONOO-，从而抑制神经组织的氧化损伤[6];另一方面，UA对血脑屏障有保护作用，通过维持血脑屏障的完整性来阻止炎症细胞细胞的侵入，减弱炎症反应，防止MS的发生或加重[7]，从而对血脑屏障起到保护作用。
　　Hooper DC等[8]通过利用经典的MS动物模型——实验性变态反应性脑脊髓膜炎（experimental allergic encephalomyelitis，EAE）研究发现，经过UA治疗后的EAE小鼠临床症状明显改善，死亡率显著降低，且大剂量UA治疗效果优于小剂量。Hooper DC等[9]进一步研究发现，无论在EAE小鼠发病前或后给予UA治疗均有治疗效果，停药后复发，表明UA保护机制可能是清除毒性物质，并非介入其病理发展过程。而Scott GS等[10]通过给予EAE小鼠UA前体肌苷来提高小鼠血清和脑脊液的UA值，有助于症状恢复和预后改善，达到了一定治疗作用。由以上研究结果可见，UA的降低可能与MS的发病存在着密切的关系。本研究通过对40例MS患者UA水平的检测，发现MS患者血清UA值水平低于健康对照组，说明UA浓度与MS发病有一定相关性，这与大多数国内外研究结果相符。有研究证实[11]，在MS病灶中有过多的UA聚集，且UA可与毒性产物ONOO-反应，从而有所消耗，这可能是导致其水平下降的原因之一。另有研究发现[12]，处于急性期患者的UA水平较缓解期患者低，核磁共振检查发现伴有血脑屏障破坏的MS患者血清UA水平更低，由此表明血清UA水平的下降不仅与MS的发病相关，同时影响血脑屏障破坏和疾病的活动与进展。然而，UA的降低是MS的原发致病因素还是一种继发性改变目前并不明确。本研究结果显示，男性MS患者UA水平较女性高，可能与女性激素水平有关，这可能是导致女性比男性患者发病率高的原因之一。因此，UA水平的高低与MS的发展及病理性损伤存在着必然的联系，动态监测患者血清UA水平对了解疾病的进展情况有着重大意义。 　　目前，NMO被认为是一种不同于MS的原发性中枢神经系统脱髓鞘疾病，而氧化应激和兴奋性中毒是否参与NMO的发病尚不清楚。本研究结果发现，NMO组血清UA水平低于健康对照组，这与国外报道NMO与UA关系的结果相一致。Bowman GL等[13]研究指出，NMO的发病与血脑屏障的完整性密切相关，脑脊液UA水平較血清UA明显增高，脑脊液-血浆UA比值（与脑脊液白蛋白指数类似）可能是血脑屏障完整性的重要标志。Vincent T等[14]研究发现，NMO的发病过程与外周血AQP-4抗体通过受损的血脑屏障进入中枢神经系统而引起的免疫反应有关，而UA对血脑屏障有一定的保护作用，在一定程度上影响了NMO的发病。Li X等[15]研究也发现，NMO患者急性期血清UA水平较健康人群低，且缓解期得到一定程度恢复。因此，脑脊液及血清UA水平的监测对判断NMO的发病情况有一定的指导作用。本研究同时发现，NMO患者中男女UA水平有一定差异，但差异无统计学意义（P>0.05），表明性别可能与NMO的发病无必然联系，这也可能与本次实验中NMO样本量较少有关，需要扩大样本量进行深入研究。
　　此外，本研究结果发现，虽然NNO患者体内UA水平比MS组稍低，但差异无统计学意义（P>0.05），说明UA水平的改变是否能够鉴别两种疾病，还有待进一步研究。UA水平与发病年龄及EDSS评分是否有关尚存争议，本研究发现MS和NMO组血清UA水平均与EDSS评分无相关性（P>0.05），笔者认为UA可能只是作为疾病发展过程中的有害毒物的清除剂，并未参与疾病的病理过程，因此无法根据UA水平评估疾病严重程度。
　　综上所述，尿酸水平可影响多发性硬化和视神经脊髓炎的发病，另外，性别可能是影响多发性硬化患者男女发病率不同的原因之一。通过高嘌呤饮食或药物，提高患者体内的UA水平可能有利于改善患者症状及预后，且动态监测UA值可了解疾病进展，并指导治疗。然而，UA对MS和NMO发挥作用的具体分子机制还有待进一步研究。
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　　收稿日期：2020-05-15;修回日期：2020-06-03
　　編辑/钱洪飞
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