继发性血脂异常的研究进展

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　　摘 要 血脂异常是心血管疾病最重要的危险因素之一。除与遗传和不良生活方式有关的原发性血脂异常外，与许多疾病相关的继发性血脂异常也应受到重视。笔者结合近10年的国内外研究结果对肥胖症、糖尿病、甲状腺功能减退症、库欣综合征、高尿酸血症、肾病综合征、睡眠呼吸障碍疾病、系统性红斑狼疮、人类免疫缺陷病毒感染和精神心理障碍等疾病相关的血脂异常进行综述，旨在为继发性血脂异常的诊断和防治提供依据。
　　关键词 血脂异常 肥胖 糖尿病 甲状腺功能减退症 肾病综合征 系统性红斑狼疮
　　中图分类号：R589.2 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2020）05-0057-04
　　Research progress in the secondary dyslipidemia
　　SHI Wenjing， HE Bing*
　　（Department of Endocrinology， Shengjing Hospital of China Medical University， Shenyang 110000， China）
　　ABSTRACT Dyslipidemia has been recognized as a risk factor for cardiovascular disease. In recent years， the incidence of dyslipidemia has increased year by year. In addition to the primary dyslipidemia associated with heredity and poor lifestyle， the secondary dyslipidemia associated with many diseases should be also emphasized. The dyslipidemia related to many diseases is reviewed based on the results of domestic and international studies in the past decade， including the effects of obesity， diabetes， hypothyroidism， Cushing’s syndrome， hyperuricemia， nephrotic syndrome， sleep apnea， systemic lupus erythematosus， human immune virus infection， psychological disorder and so on so as to provide evidence for the prevention and treatment of the secondary dyslipidemia.
　　KEY WORDS dyslipidemia； obesity； diabetes； hypothyroidism； nephrotic syndrome； systemic lupus erythematosus
　　血脂异常一般定义为血浆中一种或几种脂蛋白含量异常。2016年修订的《中国成人血脂异常防治指南》推荐，总胆固醇（total cholesterol， TC）≥6.2 mmol/L和（或）甘油三酯（triglyceride， TG）≥2.3 mmol/L和（或）低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol， LDL-C）≥4.1 mmol/L和（或）高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol， HDL-C）<1.0 mmol/L为血脂异常。根据病因血脂异常分为原发性和继发性血脂异常两类。原发性血脂异常主要与不良生活方式和遗传有关。继发性血脂异常是由原发疾病引起的脂代谢异常，与独立于原发疾病的伴发性血脂异常不同。肥胖症、糖尿病、甲状腺功能减退症、库欣综合征、高尿酸血症、肾病综合征、睡眠呼吸障碍、系统性红斑狼疮、人类免疫缺陷病毒感染和精神心理疾病等均可引起继发性血脂异常。
　　1 超重和肥胖
　　超重与肥胖均为脂质代谢异常的危险因素，肥胖与超重者血脂异常的共同特点是TG、TC、LDL-C增高，HDL-C降低。需要注意的是，腹型肥胖比皮下型肥胖者更易合并脂代谢异常。AHA/ACC/TOS成人超重与肥胖管理指南强调，减重可以有效改善血脂异常，体重每降低3 kg，TG至少降低15 mg/dl；减重5～8 kg，LDL-C平均降低5 mg/dl，HDL-C平均升高2～3 mg/dl。目前，臨床常在饮食、生活和运动干预的基础上联合应用降脂药物来调节血脂异常代谢。
　　2 糖尿病
　　糖尿病与血脂异常之间存在着相互关系，血糖控制不佳者血脂异常尤为明显，表现为TG水平升高，LDL-C水平正常或轻度升高，HDL-C水平降低。高甘油三酯血症是糖尿病患者最常见的血脂异常症状。1型糖尿病TG增高的原因主要是胰岛素绝对缺乏，使脂蛋白脂肪酶活性降低，减弱了对TG的清除。2型糖尿病胰岛素抵抗使脂肪组织脂解作用增强，循环中游离脂肪酸的含量增加，刺激肝脏富含TG脂蛋白的产生。与1型糖尿病相比，2型糖尿病患者更易发生脂代谢紊乱。1 008名孟加拉国糖尿病患者血脂异常的男女患病率分别为73%和71%，高TC、高TG、低HDL-C、高LDL-C在男女患者中的发生率分别为35.69%和35.29%、44.31%和40.85%、50.15%和49.49%、72.92%和70.57%[1]。多项研究证实，血脂异常与糖尿病相关并发症的发生及进展有关。如糖尿病患者长期的高甘油三酯血症会破坏血视网膜屏障的完整性，使中性粒细胞的穿透率和与血管内皮细胞的黏附性增高，导致中性粒细胞胞外杀菌网络产物增多，加速糖尿病视网膜病变的进展。糖尿病继发血脂代谢紊乱极为常见，因此应监测血糖、血脂，在控制血糖的同时使用调脂药物以降低心血管疾病的发生率。 　　3 甲状腺功能减退症
　　甲状腺激素在脂代谢中主要影响脂肪合成、动员以及分解。甲状腺激素可以减少致粥样硬化的脂蛋白颗粒，其机制为：①增强LDL受体基因启动子的活性，使LDL受体表达增加，导致血清LDL水平下降；②增加胆汁酸合成限速酶的转录，促进胆固醇向胆汁酸转化；③上调胆固醇酯转移蛋白和脂蛋白脂肪酶的活性，使胆固醇从HDL-C向LDL-C和极低密度脂蛋白（VLDL-C）转移。甲状腺功能减退（甲减）时，肝脏LDL受体数量和活性下降，造成血清LDL-C的清除延迟和体内LDL依赖受体的降解途径受损，使患者肝脏中胆固醇向胆汁酸转化减慢，最终导致血中LDL-C水平升高。因此，甲减患者的血脂异常多表现为单纯高胆固醇血症，且原发性甲减较继发性甲减更明显。美国甲状腺协会推荐所有高胆固醇血症患者做甲状腺功能筛查，以期早发现并干预甲减。一项国外研究在校正年龄和性别混杂因素后，将94例新发甲状腺功能异常患者分为亚临床甲减组、甲减组、亚临床甲亢组、甲亢组和甲状腺素治疗组，分别与正常对照组的血脂水平进行比较。甲减组TC、TG、LDL-C及VLDL升高率分别为12.8%、30.8%、22.3%和34.6%，HDL下降率为14.4%；甲亢组TC、TG、LDL-C及VLDL降低率分别为14.2%、30%、22.4%和30.7%，HDL升高率为8.4%[2]。对于亚临床甲减患者血脂水平的研究，结论并不一致，但可以确定的是，高水平TSH（>10 mIU/L）的亚临床甲减患者发生血脂异常的概率更大。有研究证实，对甲减和亚临床甲减患者补充甲状腺素可以有效改善血脂异常。
　　4 库欣综合征
　　库欣综合征也被称为皮质醇增多症，肾上腺皮质分泌过多的糖皮质激素，患者血脂异常多表现为混合型高脂血症。糖皮质激素减少肝细胞LDL受体的表达，使血清LDL-C升高。同时，糖皮质激素通过增强乙酰辅酶A羧化酶和脂肪酸合成酶的活性刺激肝脏脂肪酸的生成，增加脂肪组织甘油三酯脂肪酶与激素敏感性脂肪酶的表达，促进TG分解为游离脂肪酸，导致血中TG和VLDL水平升高。糖皮质激素可以动员脂肪，促进TG分解，同时刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，促进脂肪合成，脂肪动员及合成均增加，但是促合成作用更强，导致机体脂肪总量增加。库欣综合征血脂异常发生率没有较为准确的数据，治疗此类继发性血脂异常，除纠正糖皮质激素增多外，需要类固醇合成抑制剂和他汀类等药物来调整血脂[3]。通过手术治疗原发病的患者在未愈或复发的情况下异常的血脂无法得以纠正，因此有必要使用调脂药物治疗。
　　5 高尿酸血症
　　甘油三酯增高为主的高脂血症最常见于高尿酸血症患者，其可能的机制为：①进食富含TG的食物；②血尿酸水平升高促進LDL-C氧化和脂质过氧化导致血脂升高；③体内高水平的尿酸通过抑制脂蛋白脂肪酶的活性而影响三酰甘油分解，造成脂代谢紊乱。有研究将95例高尿酸血症患者分为急性期组（58例）与间歇期组（37例），同时选取50例健康体检者作为对照组，比较各组间血脂水平的差异，发现高尿酸血症患者血脂水平明显高于健康人群，并随症状加重而升高[4]。一项高尿酸血症相关的回顾性研究发现，患者最常见的伴发病是血脂异常（51.45%），超过了高血压（46.52%）、脂肪肝（42.19%）、肾结石（35.90%）和糖尿病（16.58%）等其他伴发病。发病年龄越轻、病程越长、已出现痛风石的患者更容易发生血脂异常[5]。反之，血脂异常会加重血尿酸的清除障碍，联合降脂药物治疗可以在控制血脂的同时也有益于原发病的治疗。
　　6 肾病综合征
　　肾病综合征患者蛋白质从尿液中大量丢失，刺激肝脏脂蛋白合成增加。脂蛋白脂肪酶活性促进因子随尿液漏出，使脂蛋白脂肪酶活性下降，导致富含TG的脂蛋白如VLDL的代谢受阻。肝脂肪酶活性下降引起中间密度脂蛋白的清除减少和高甘油三酯血症。有报道称，成人肾病综合征患者中52%合并高脂血症，其中血浆TC水平升高的比例为20%，LDL-C水平升高的比例为55%，VLDL-C升高占30%[6]。肾病综合征患者脂蛋白A明显升高，可达正常人的3～5倍。LDL分离术对难治性肾病综合征相关的继发血脂异常是一个快速且有效的治疗手段。原发病的治疗会在一定程度上改善血脂水平。继发于肾病综合征的高脂血症会加重高凝倾向，因此对这类患者而言，降脂治疗非常重要，可以有效防治高凝导致的栓塞并发症。
　　7 慢性肾炎及慢性肾衰竭
　　慢性肾炎的炎症反应与脂质代谢紊乱密切相关。炎症因子刺激HMG-CoA还原酶基因表达，并抑制胆汁酸合成的关键酶7-α羟化酶，增加胆固醇合成的同时减少了肝脏胆固醇分解代谢。此外，炎性因子也会降低HDL的水平。慢性肾衰竭患者常伴有高三酰甘油血症，HDL降低，LDL与TC变化不明显，但氧化低密度脂蛋白水平升高。慢性肾衰竭时肾脏的排泄功能异常，胰岛素降解障碍促进了脂肪动员；同时交感神经兴奋导致肾上腺素、去甲肾上腺素、胰高血糖素等激素分泌增多，进而使激素敏感性三酰甘油脂肪酶的活性增强，同样增强了脂肪细胞的脂肪动员。治疗慢性肾炎的同时使用他汀类降脂药物可以有效地降低脂代谢异常程度。相较于常规血液透析，肾衰竭患者经高通量血液透析后会滤出大分子血脂成分，TC、TG水平均得到改善。
　　8 睡眠呼吸障碍
　　阻塞性睡眠呼吸暂停是一种常见的睡眠障碍，是血脂异常的危险因素。睡眠呼吸障碍常引起TG、TC和LDL水平升高，HDL水平降低。其主要发病机制是慢性间歇性低氧血症和睡眠片段化。低氧和高碳酸血症通过激活甘油三酯和胆固醇生物合成途径中的两个关键酶：转录因子固醇调节元件结合蛋白-1和硬脂酰辅酶A去饱和酶-1，使血清TC和TG增加，导致高脂血症。此外，间歇性低氧血症还可使氧合血红蛋白饱和度降低导致全身炎症，内皮功能障碍，氧化应激和交感神经活化，最终影响脂代谢、导致血脂异常。有研究比较了阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征组（235例）与对照组（235例）的血脂水平，结果提示血脂异常发生率分别为78.297%和51.428%，睡眠呼吸障碍程度越严重，血脂异常发生率越高[7]。有研究从美国全国住院患者病例数据库中抽取30 712 524名住院患者信息，经统计分析后得出1 490 150名睡眠呼吸障碍患者的血脂异常患病率为41.7%，对照组（29 222 374例）的血脂异常患病率仅为23.1%，两组患病率有近1倍的差距[8-9]。经手术或持续气道正压通气治疗后血脂异常可以得到部分缓解，联合他汀类降脂药物可进一步改善血脂，进而降低患动脉粥样硬化性心血管疾病的风险。 　　9 系统性红斑狼疮
　　系统性红斑狼疮引起的血脂异常与炎症反应有关，自身抗体与肝素结合，抑制脂蛋白脂肪酶活性，减慢极低密度脂蛋白（VLDL）的清除。系统性红斑狼疮患者的血脂异常一种与疾病活动相关，表现为VLDL、TG升高和HDL-C、载脂蛋白A降低，另一种与激素的使用相关，表现为TC、TG、LDL-C及VLDL升高。系统性红斑狼疮并发血脂异常发生率约为30%～60%[10]。当系统性红斑狼疮患者并发狼疮性肾炎后，血脂改变与蛋白尿水平密切相关。研究发现，氯喹类药物有一定调节血脂的效果，而治疗系统性红斑狼疮的糖皮质激素会加重血脂异常，所以临床常用最小剂量的糖皮质激素维持治疗，联合应用氯喹类并对饮食加以控制，若仍存在高脂血症再给予降脂药物[11]。
　　10 人类免疫缺陷病毒（HIV）感染
　　感染HIV后，由于富含TG的LDL颗粒增加以及TG清除率的降低，导致高TG血症。活性抗逆转录病毒疗法可有效提高艾滋病患者的生存率、降低发病率，并能改善患者一般营养状况。但是相当一部分患者在应用活性抗逆转录病毒疗法后出现脂肪营养不良和血脂紊乱。其具体表现是内脏脂肪堆积和外周脂肪萎缩，血脂紊乱则主要表现为中重度高TG血症，LDL-C升高，HDL-C轻度下降。约有20%的艾滋病患者伴发血脂异常，是由病毒本身和抗病毒治疗两者引起的，在临床护理中，TG<2.26 mmol/L时单纯进行饮食运动干预，当TG达到此数值时则需使用药物调节血脂水平。
　　11 精神心理疾病
　　随着社会发展，精神心理疾病患病率逐年上升。有关精神心理因素对机体生理影响的研究也越来越多。以抑郁症为例，研究表明，抑郁症是心血管疾病的一个独立危险因素，机制之一是抑郁症患者的血清TC及LDL-C较正常人高。此外，机体在内外部不良刺激下产生的应激反应也会影响脂代谢，如职业应激程度越大，血脂升高的发生率更高。而长期处于应激反应状态下的危重症患者血脂水平会有所下降，可能机制是血脂氧化供能、消耗与利用增加及合成减少。治疗上在控制精神心理状态后若仍有血脂异常应加用调脂药物改善血脂状况。
　　12 其他
　　除上述全身系统性疾病外，大量研究数据也证实，肝脏疾病（病毒性肝炎、肝硬化等）、除肾病综合征外的肾脏相关疾病（糖尿病肾病、IgA肾病等）、结缔组织疾病（类风湿性关节炎、强直性脊柱炎等）、皮肤病（扁平苔藓、银屑病等）也会继发血脂异常。生长激素缺乏、睾酮含量异常、女性雌激素减少等人体激素水平异常也会引起脂代谢紊乱。此外，一些药物如利尿剂、β-受体阻滞剂、类固醇激素、精神疾病药物、抗HIV药物（如蛋白酶抑制剂、核苷类逆转录酶抑制剂）、口服避孕药等都与血脂异常的发生有关。
　　13 结语
　　综上所述，继发性高脂血症与全身系统性疾病相关，往往有明确的病因。继发性与伴发性血脂异常都有脂代谢异常和疾病本身的表现，要通过明确病因正确识别继发性血脂异常。相较于原发性血脂异常，继发性血脂异常的发病率较低，但有逐年递增的趋势，继发性血脂异常的病因应受到重视。目前报道的能引起继发性血脂异常的疾病种类逐渐增多，但引起血脂异常的相关机制尚未明确，还需进一步研究，以便从病因方面对继发性血脂异常进行有效的防治。
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