由辛伐他汀合用秋水仙碱引起的横纹肌溶解综合征（附1例报告）

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　　关键词 辛伐他汀 ;秋水仙碱 ;横纹肌溶解综合征
　　中图分类号  R685.5    文献标识码  A    文章编号  1671-0223（2020）06-096-02
　　横纹肌溶解综合征（RM）是指一系列横纹肌细胞膜、膜通道及其能量供应的多种遗传性或获得性疾病导致的横纹肌损伤，细胞膜完整性改变，细胞内容物漏出，多伴有急性肾功能衰竭及代谢紊乱。其诊断标准为[1-2]：乏力，肌肉酸痛;血清CK增高超过正常值上限的10倍;肌红蛋白尿;肌电图呈肌源性损害;肌肉活检：非特异性炎症表现。现将辛伐他汀合用秋水仙碱引起的1例横纹肌溶解综合征诊治情况报告如下。
　　1病历报告
　　患者女，74岁，因双下肢无力1周，加重2小时入院。患者1周前出现双下肢无力，可自主行走，腰痛，无肌肉酸痛、肢体抽搐，无头晕、头痛，无黑朦、晕厥。未用药物治疗，症状无减轻，2小时前患者从坐便器上起立时摔倒在地，不能站立，无黑朦、晕厥，无头晕、头痛，无恶心、呕吐，急呼120入院，经查血肌酸激酶（CK）1348.4U/L，肌酸激酶同工酶（CK-MB）79.4U/L，为行系统诊治收入病房。患者病后精神状态较差，饮食、睡眠欠佳，大便每日4～5次，为黄色稀便，无粘液、脓血，小便未见异常，体力情况较差。患者1月前因高血脂症服用辛伐他汀 20mg口服，每天1次;十余天前因痛风服用秋水仙碱片 1mg 口服，每日3次，现痛风症状缓解。平素健康状况一般，既往有高血压，服用替米沙坦、硝苯地平缓释片降压;冠心病、心房纤颤，平时服用阿司匹林、美托洛尔缓释片、银杏叶片等药物治疗;痛风病史十余年;诊断2型糖尿病2年，服用二甲双胍、格列齐特片治疗。有磺胺过敏史。入院检查：体温 36.2℃，脉搏98次/分，呼吸 19次/分，血压155/106mmHg。神志清，精神不振，双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音，心率108次/分，心律绝对不齐，第一心音强弱不一，脉搏短绌，腹软，无压痛，肝肾区无叩痛，双下肢轻度凹陷性水肿，双上肢肌力5级，双下肢肌力3级，双侧巴彬斯基（Babinski）征阴性。心肌酶示CK 1348.4U/L，CK-MB 79.4U/L，肌钙蛋白（Tn）10.01ng/mL.电解质示：葡萄糖7.91mmol/L，尿素氮（BUN）12.7mmol/L，肌酐（Cr）154.3umol/L，钾（K）4.4mmol/L，钠（NA）140mmol/L。下肢血管彩超示下肢动脉硬化并多发斑块形成，右足背动脉血供减少，双侧下肢深静脉未见明显异常。诊断为：①药物性肌损伤、RM;②冠状动脉粥样硬化性心脏病、心房纤颤、心功能Ⅱ级、高血压病3级;③2型糖尿病;④痛风。
　　2方法
　　患者入院第1天停用辛伐他汀、秋水仙碱，继用阿司匹林抗血小板聚集，二甲双胍、格列齐特降糖，替米沙坦、硝苯地平缓释片降压，美托洛尔控制心室率，麝香保心丸改善冠状动脉供血，加用左卡尼汀改善代谢，碳酸氢钠碱化尿液，呋塞米利尿，甲钴胺改善周围神经功能等治疗。入院第2天患者仍感双下肢无力，可在家人搀扶下行走，腰部疼痛，双下肢轻度凹陷性水肿，双下肢肌力3级。完善辅助检查，谷丙转氨酶（ALT）134U/L，谷草转氨酶（AST）119U/L，谷氨酰转肽酶（GT）99U/L，BUN10.8mmol/L，Cr137.7umol/L，CK1434U/L，乳酸脱氢酶（LDH）311U/L，CK-MB 83U/L，肌红蛋白（Mb）>1000ng/mL。患者肝脏转氨酶偏高，加用谷胱甘肽保肝治疗。入院第7天患者双下肢无力减轻，有时感腰痛，复查ALT 63U/L， AST 36U/L，GT 85U/L，BUN 8mmol/L，Cr 81umol/L，CK 481U/L，CK-MB 30U/L，Mb 832ng/mL，尿Mb 237ng/mL，患者症状减轻。入院第13天患者双下肢无力明显减轻，可独立行走，双下肢无水肿，左下肢肌力4+级，右下肢肌力4级，复查ALT 45U/L， AST 25U/L，GT 65U/L，BUN 8.2mmol/L，Cr 94.6umol/L，CK 128U/L，CK-MB 30U/L，Mb114ng/mL，患者病情好转，要求出院。
　　3讨论
　　3.1致病原因
　　患者1月前因高脂血症服用辛伐他汀片，无RM表现，十余天前因痛風服用秋水仙碱片，痛风症状缓解，1周前出现双下肢无力，2小时前患者从坐便器上起立时摔倒在地。入院检查示：患者双下肢无力伴CK 1348.4U/L，Mb>1000ng/mL，左右胫前肌、左腓肠肌肌源性受损，经患者用药史符合RM。经治疗患者双下肢无力明显减轻，可独立行走，双下肢无水肿，左下肢肌力4+级，右下肢肌力4级，CK 128U/L，CK-MB 30U/L，Mb 114ng/mL，患者病情好转。患者同时服用的其他药物未做调整，因此可以排除其他药物引起RM的可能性，由此可推断该患者发生RM可能是联合使用辛伐他汀和秋水仙碱所致。
　　3.2致病机制
　　他汀类药物需要细胞色素P450同工酶CYP3A4的代谢，如与需要经过CYP3A4代谢的药物（如贝特类、皮质醇等[3]）合用时，可竞争性抑制他汀类药物结合的靶点，导致他汀类代谢受阻，从而增加肌毒性。应用秋水仙碱[4]治疗时有发生横纹肌溶解的报道，与其合用时应慎重，并监测激酶水平。现有RM病例报道中单独服用秋水仙碱者多见于老年患者，常伴发脏器衰竭，尤其应注意肝肾脏器功能[5-6]。他汀类降脂药诱发RM报道较多，其潜在机制包括他汀类干扰甲羟戊羧途径产物、线粒体功能障碍与凋亡和蛋白质降解基因表达改变以及遗传倾向等，胆固醇降低也可诱发肌毒性[7]。辛伐他汀是CYP3A4强效底物，秋水仙碱是该酶中效底物，秋水仙碱可以竞争性抑制辛伐他汀结合的靶点，导致他汀类代谢受阻，从而增加肌毒性;同时秋水仙碱是P-糖蛋白（P-gp）的抑制剂，通过抑制P-gp，可使细胞内药物浓度升高，从而影响药物的生物利用度、肝脏解毒及肾脏排泄等，增加药物肌损伤概率[8]。 　　3.3治療原则
　　救治RM的患者，首先停用辛伐他汀、秋水仙碱，大量补液及利尿。而痛风患者避免长期使用可能造成尿酸升高的治疗伴发病的药物：建议权衡利弊后去除可能造成尿酸升高的药物，如噻嗪类及袢利尿药、烟酸、小剂量阿司匹林等。患者住院期间使用了小剂量阿司匹林（<325mg/d），尽管升高血尿酸，但作为心血管疾病的防治手段不建议停药。利尿剂可选择甘露醇，通过促进Mb中Fe的释放，减少Mb对肾小管的直接和间接毒性作用、潜在的血管扩张作用，可提高肾血流量，减少肾缺血状态;同时作为自由基清除药，减轻自由基对肾脏的损害。
　　本患者为高龄女性，伴有多年痛风史，可能导致肾功能损伤，此类患者应慎用辛伐他汀，如必须联用注意根据肝肾功能的实际情况，减少剂量，做好监测。
　　4参考文献
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　　[2020-04-07收稿]
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