SOCS1在三阴性乳腺癌组织中的表达及其与临床病理特征和预后的关系

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　　 【摘要】 目的：回顾性分析SOCS1（细胞因子信号抑制因子1）在三阴性乳腺癌组织中的表达及其与临床病理特征和预后的关系。方法：收集本院2011年6月-2013年6月156例三阴性乳腺癌患者根治标本，以及其临床、病理资料，进行SOCS1免疫组织化学检测，分析SOCS1在三阴性乳腺癌组织中的表达，以及该蛋白与患者临床病理特征和预后的关系。结果：SOCS1在TNBC癌组织中的阳性表达为30.77%，显著低于在癌旁组织中的阳性表达71.79%（P<0.05）;不同年龄、肿瘤大小、组织学分级、是否绝经TNBC患者SOCS1表达水平差异无统计学意义（P>0.05）;TNM分期Ⅲ/Ⅳ期、腋窝淋巴结转移、P53表达阳性、Ki-67表达>30%的TNBC患者SOCS1阳性表达分别低于TNM分期Ⅰ/Ⅱ期、无腋窝淋巴结转移、P53表达阴性、Ki-67表达≤30%的TNBC患者（P<0.05）;Cox回归分析结果显示Ki-67表达>30%、P53阳性表达、SOCS1阴性表达是TNBC患者独立预后危险因素（P<0.05）。结论：SOCS1在TNBC组织中阳性表达下降，其与TNBC患者的TNM分期、腋窝淋巴结转移、P53表达、Ki-67表达等临床病理特征具有明显相关性，在TNBC患者疾病的进展和预后中其重要作用。
　　 【关键词】 SOCS1 三阴性乳腺癌 表达 病理特征 预后
　　 doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2020.25.036 文献标识码 B 文章编号 1674-6805（2020）25-00-03
　　 [Abstract] Objective： To analyze the expression of SOCS1 （cytokine signal inhibitor 1） in triple-negative breast cancer tissues and its relationship with clinicopathological features and prognosis. Method： From June 2011 to June 2013， the clinical and pathological data of 156 patients with triple-negative breast cancer were collected. The expression of SOCS1 in triple-negative breast cancer tissues was analyzed， as well as the relationship between SOCS1 protein and clinicopathological features and prognosis. Result： The positive expression of SOCS1 in TNBC was 30.77%， which was significantly lower than 71.79% of SOCS1 in adjacent normal tissues （P<0.05）. There was no significant difference in the expression level of patients with different age， tumor size， histological grade TNBC menopause （P>0.05）; TNM stage Ⅲ/Ⅳ， axillary lymph node metastasis， P53 expression positive， Ki-67 expression >30% of TNBC patients with positive expression were lower than those of stage Ⅰ/Ⅱ， no axillary lymph node metastasis， negative P53 expression， 30% Ki-67 expression （P<0.05）; Cox regression analysis showed that Ki-67 expression >30%， P53 positive expression and SOCS1 Negative expression is an independent prognostic risk factor in TNBC patients （P<0.05）. Conclusion： The positive expression of SOCS1 in TNBC is decreased， which is significantly correlated in clinical and pathological features of TNM stage， axillary lymph node metastasis， P53 expression and Ki67 expression. It plays an important role in the progression and prognosis of TNBC patients.
　　 [Key words] SOCS1 Triple-negative breast cancer Expression Pathological features Prognosis
　　 First-author’s address： Qichun County Maternal and Child Health Hospital， Qichun 435300， China
　　 三陰性乳腺癌（TNBC）是一种免疫组织化学表现为雌激素受体、孕激素受体、人类表皮生长因子均为阴性的乳腺癌[1]。由于TNBC缺少有效的治疗靶点，因此该病治疗敏感性差，易产生耐药性，侵袭性强，容易复发、远处转移，比其他类型乳腺癌治疗效果、预后更差[2]。近年来有研究发现，细胞因子信号抑制因子（SOCS1）在乳腺癌、宫颈癌、胃癌等多种恶性肿瘤中都存在低表达的现象，该因子的失活是癌症发生、发展的靶标之一[3]。还有研究指出恢复SOCS1的表达可以抑制肝细胞肝癌（HCC）细胞及白血病细胞的增长，证实SOCS1具有抑癌特性[4]。因此本次研究主要对SOCS1在TNBC癌组织中的表达及其与临床病理特征和预后的关系进行了探讨，为TNBC的治疗和预后改善提供敏感指标，结果如下。 　　1 资料与方法
　　1.1 一般资料
　　 收集本院2011年6月-2013年6月156例TNBC患者根治标本，其中TNBC组织156例，对应的癌旁组织标本156例（距肿瘤边缘>5 cm）。纳入标准：（1）经病理学检查确诊为TNBC[5];（2）研究对象的临床、病理资料完整。排除标准：（1）并发有其他肿瘤或重大疾病;（2）新辅助化疗。所选取的研究对象均为女性，年龄24～80岁，平均（49.5±11.6）岁。本次研究得到患者及家属知情同意，且已经本院医学伦理委员会批准。
　　1.2 方法
　　1.2.1 免疫组织化学法 所有组织标本经手术切除后马上保存至液氮中以待免疫组织检测，将TNBC组织和对应的癌旁正常组织标本经过10%的甲醛溶液固定，以及常规脱水、石蜡包埋、切片处理后，采用两步法免疫组织化学检测试剂盒（购自深圳子科生物科技有限公司）进行操作，所有操作步骤严格按照试剂盒说明书进行，兔抗人SOCS1多克隆抗体（购自美国Santa Cruz公司）稀释浓度为1∶100，用磷酸缓冲盐溶液（PBS）代替一抗作为阴性对照，用已知的TNBC组织阳性切片作为阳性对照。
　　1.2.2 免疫组织化学染色定量结果判断 由两位病理诊断医师采用二级计分法进行结果判断，在光学显微镜下每张切片中随机抽取5个高倍视野（×400）计数，SOCS1抗原阳性反应表现为棕黄色的均匀颗粒[6]。根据阳性比例计分：当阳性细胞数占总细胞数比例≥75%为4分，≥50%且<75%为3分，≥25%且<50%为2分，≥5%且<25%为1分，<5%计0分;根据染色强度计分：褐/棕褐色3分，黄/深黄色2分，淡黄色1分，未显色0分。二者所计分值相乘，>9分为强阳性，5～9分为阳性，1～4分为弱阳性，0分为阴性。其中<5分为阴性表达（-），≥5分为阳性表达（+）。
　　1.3 观察指标
　　 收集患者的年龄、肿瘤大小、组织类型、是否腋窝淋巴结转移、免疫组织化学指标等完整临床、病理资料资料。采用门诊及电话相结合的方式进行随访，随访截止时间2018年12月30日。
　　1.4 统计学处理
　　 用SPSS 21.0软件对数据进行统计学分析。计数资料以率（%）表示，采用字2检验比较SOCS1表达水平、SOCS1表达水平与TNBC患者临床病理特征的关系;采用Log-rank检验比较不同SOCS1表达水平TNBC患者预后情况，并采用Cox回归模型分析影响TNBC患者预后的因素，P<0.05表示差异有统计学意义。
　　2 结果
　　2.1 SOCS1在TNBC及癌旁组织中的表达
　　 SOCS1在TNBC组织中的阳性表达为30.77%，显著低于在癌旁组织中的阳性表达71.79%（P<0.05），见表1、图1。
　　2.2 不同临床病理特征TNBC患者SOCS1表达水平比较
　　 不同年龄、肿瘤大小、组织学分级、是否绝经TNBC患者SOCS1表达水平差异无统计学意义（P>0.05）;TNM分期Ⅲ/Ⅳ期、腋窝淋巴结转移、P53表达阳性、Ki-67表达>30%的TNBC患者SOCS1阳性表达分别低于TNM分期Ⅰ/Ⅱ期、无腋窝淋巴结转移、P53表达阴性、Ki-67表达≤30%的TNBC患者（P<0.05），见表2。
　　2.3 预后分析
　　 156例TNBC患者中位无病生存期为44.6个月（1～75个月），其中SOCS1阳性表达TNBC患者中位无病生存期为49.8（6～75）个月，SOCS1阴性表达TNBC患者中位无病生存期为40.9（1～69）个月，不同SOCS1表达水平TNBC患者预后比较差异具有统计意义（字2=23.163，P=0.000）。以TNBC患者的预后无病生存时间为因变量，以TNBC患者的基本特征、病理特征等因素为自变量进行Cox回归分析，结果显示患者Ki-67表达>30%、P53阳性表达、SOCS1阴性是TNBC患者独立预后危险因素（P<0.05），见表3。
　　3 讨论
　　 近年来研究指出，多种类型恶性肿瘤JAK/STAT通路的持续活化与肿瘤细胞的增殖凋亡密切相关，而SOCS蛋白家族是由细胞产生的一类负相关调节因子，能够反馈性的阻断细胞因子信号转导过程，负性调控JAK/STAT信号通路，从而调节多种下游细胞因子表达，起到抑癌作用[7]。SOCS包括八个家庭成员（SOCS1-7、CISH），其中SOCS1是JAK/SATA通路上的潜在抑制因子之一，对于JAK/SATA具有较强作用的抑制作用[8]。SOCS1在癌症组織的表达与癌症的发生发展相关，与正常组织中SOCS1的表达相比，癌症组织中SOCS1的表达明显下降或不表达。相关研究指出，SOCS1过度表达可以促进原癌基因泛素化及降解，从而抑制原癌基因介导的肿瘤细胞增殖、致瘤[9]。
　　 本次研究检测了SOCS1在TNBC及癌旁正常组织中的表达水平，结果显示SOCS1在TNBC癌旁组织中的阳性表达为30.77%，显著低于在癌旁正常组织中的阳性表达71.79%（P<0.05），提示在癌症进展过程中可能发生SOCS1的低表达或无表达。此次研究结果还显示，SOCS1表达水平与患者TNM分期、腋窝淋巴结转移、P53表达、Ki-67表达相关（P<0.05）。Cox回归分析结果指出，患者SOCS1阴性表达是TNBC患者预后的独立危险因素之一。以上结果证实SOCS1的表达与TNBC发生发展密切相关，SOCS1具有抑癌作用，当SOCS1的阳性表达降低或不表达时，有可能参与了乳腺细胞失控性增殖、恶变的发生。有资料说明，抑癌基因的失活是由于肿瘤发生发展时抑癌基因的高甲基化，高甲基化随着癌变发展而增强，当甲基化密度达到一定阈值时SOCS蛋白家族转录水平沉默，随之SOCS1出现低表达或不表达，从而引起JAK/SATA通路的活化，导致下游基因大量异常表达，其中也包括原癌基因被激活，启动恶性肿瘤的发生发展，增强肿瘤的转移、侵袭能力，影响患者预后情况[10-12]。 　　 综上所述，TNBC组织中SOCS1的阳性表达下降，与TNBC患者的TNM分期、腋窝淋巴结转移、P53表达、Ki-67表达等临床病理特征具有明显相关性，且SOCS1阳性表达下降是患者预后的独立危险因素之一。可以为TNBC的诊断、治疗及预后提供新的参考依据，为TNBC治疗提供新的突破口。
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　　（收稿日期：2020-04-09） （本文编辑：郎序莹）
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