乳腺癌组织PD1、PDL1表达变化及其与患者临床病理参数、预后的关系探究
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[摘要] 目的 分析乳腺癌组织PD1、PDL1表达与病理、预后的关联。 方法 方便选择该院于2018年6月—2019年12月收治的116例乳腺癌患者为研究对象，所有患者均接受术后病理检查及免疫组化检查。 结果 116例乳腺癌患者的肿瘤组织PD1阳性表达率78.45%、PDL1阳性表达率77.59%。乳腺癌组织PD1阳性表达与淋巴结转移（χ2=7.940）、组织学分级（χ2=8.350）有关（P<0.05）;而PDL1阳性表达则与临床分期（χ2=5.920）、组织学分级（χ2=8.190）有关（P<0.05）。乳腺癌PD1阳性表达组3年生存率低于PD1阴性表达组（χ2=8.590，P<0.05）;乳腺癌PDL1阳性表达组3年生存率低于PDL1阴性表达组（χ2=8.140，P<0.05）。 结论 乳腺癌组织的PD1及PDL1表达与病理、预后存在密切关联，应加强对PD1阳性表达、PDL1阳性表达患者的管理，以改善其预后状况。
[关键词] 乳腺癌;PD1;PDL1;3年生存率
[中图分类号] R737 [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742（2020）08（b）-0039-03
Expression Changes and Its Relationship with Clinical Pathological Parameters and Prognosis of Patients
LI Li-huang
Department of Pathology， Affiliated Hospital of Putian University， Putian， Fujian Province， 351100 China
[Abstract] Objective To analyze the correlation between PD1， PDL1 expression and pathology and prognosis in breast cancer. Methods A total of 116 breast cancer patients admitted to the hospital from June 2018 to December 2019 were convenienty selected as the research subjects. All patients underwent postoperative pathological examination and immunohistochemical examination. Results The positive expression rate of PD1 in 116 breast cancer patients was 78.45%， and the positive expression rate of PDL1 was 77.59%. Breast cancer tissue PD1 positive expression was associated with lymph node metastasis （χ2=7.940）， histological grade （χ2=8.350） （P<0.05）; while PDL1 positive expression was related to clinical stage （χ2=5.920）， histological grade （χ2=8.190） （P<0.05）. The 3-year survival rate of breast cancer PD1 positive expression group was lower than that of PD1 negative expression group （χ2=8.590， P<0.05）; the 3-year survival rate of breast cancer PDL1 positive expression group was lower than that of PDL1 negative expression group （χ2=8.140， P<0.05）. Conclusion The expression of PD1 and PDL1 in breast cancer tissue is closely related to pathology and prognosis. The management of patients with positive PD1 and PDL1 expression should be strengthened to improve their prognosis.
[Key words] Breast cancer; PD1; PDL1; 3-year survival rate
乳腺癌是導致女性死亡的主要原因[1]。目前，我国乳腺癌发病率正处于不断升高状态[2]。虽然乳腺癌治疗体系已经得到了良好的发展，但仍有部分乳腺癌患者容易形成不良预后[3]。乳腺癌患者的预后预测是临床管理的主要内容，也是调整乳腺癌治疗方案、降低乳腺癌病死率的关键所在。近年来，随着临床关于乳腺癌研究的不断深入，乳腺癌的免疫机制逐渐成为其病理机制分析及预后预测的重点。PD1、PDL1均属于免疫细胞活化的标志，这两种标志物密切参与机体的免疫功能及免疫调节机制[4]。为确定乳腺癌患者的PD1、PDL1表达状况及其对预后状况的预测作用，该研究主要针对该院于2018年6月—2019年12月收治的116例乳腺癌患者进行分析，现报道如下。 1 资料与方法
1.1 一般资料
方便选择该院收治的116例乳腺癌患者为研究对象。所有患者均经术后病理检查确诊。
纳入标准：①符合乳腺癌诊断标准;②对该研究知情同意，且签署知情同意书。
排除标准：①术前2周内接受抗肿瘤治疗者;②伴其他恶性肿瘤或严重疾病者。
患者年龄26～74岁，平均（49.6±16.4）岁;瘤体直径>3 cm者64例，≤3 cm者52例，平均（3.2±0.6）cm。
1.2 方法
所有乳腺癌患者均接受术后病理诊断、免疫组化检查。①病理检查：取手术切除的乳腺癌组织标本，于术后2 h内送检。②免疫组化检查：以PBS缓冲液冲洗乳腺癌患者的乳腺癌组织，以4%浓度多聚甲醛进行固定处理。石蜡包埋后，按照5 μm厚度标準对组织进行切片处理。将切片组织以二甲苯脱蜡，经乙醇水化处理后，置于3%浓度的过氧化氢室持续孵育10 min。以PBS缓冲液洗涤标本，持续洗涤3次。置于95℃温度下的枸缘酸钠缓冲液（0.01 mol/L酸性溶液）内浸泡15 min，再次以PBS缓冲液洗涤3次。利用山羊血清封闭10 min（封闭温度条件为37℃）。弃血清，依次向标本中滴加适量稀释至1：100浓度的PD1一抗及PDL1一抗，置于4℃条件下孵育过夜。选用PBS缓冲液洗涤标本5 min，重复3次。向标本滴加稀释至1：200比例的生物素化二抗，置于37℃条件下持续孵育0.5 h。以PBS缓冲液洗涤（3次）。滴加链霉素卵白素工作液（PBS标记），并经孵育、洗涤处理后，以DAB显色，经苏木素复染，常规乙醇脱水，经二甲苯处理后，以适量树胶（中性）对乳腺癌组织标本进行封片处理。
乳腺癌患者经术后病理确诊后，常规实施抗肿瘤治疗，随访跟踪患者的预后状况，统计其3年生存率。
1.3 观察指标
观察患者肿瘤组织的PD1、PDL1表达状况;评估乳腺癌组织PD1表达与病理及预后状况的关联;分析乳腺癌组织PDL1表达与病理及预后状况的关系。
1.4 评价标准
①PD1表达阳性：乳腺癌组织细胞膜可见棕褐色颗粒状或浅黄色颗粒状即为PD1阳性细胞，阳性细胞在乳腺癌组织中占比高于80%计4分，处于51%～80%水平计3分，处于11%～50%水平计2分，10%以下则计1分;细胞膜未见着色计为0分，细胞膜呈浅黄色计1分，呈深黄色则计2分，呈棕褐色则计3分。如染色状况及阳性细胞占比的得分乘积≤4分，提示PD1阴性表达;如高于4分，则提示PD1阳性表达。②PDL1表达阳性：细胞质可见棕褐色颗粒状或浅黄色颗粒状。细胞质染色强度及阳性细胞占比的计分标准与PD1一致，二者乘积高于4分者，提示PDL1阳性表达，≤4分者提示阴性表达。
1.5 统计方法
采用SPSS 24.0统计学软件进行数据分析，计数资料以频数和百分比（%）表示，组间比较进行χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 PD1及PDL1表达状况
免疫组化检验结果显示：116例乳腺癌患者中，91例PD1阳性，阳性表达率为78.45%;90例PDL1阳性，阳性表达率77.59%。
2.2 PD1表达与乳腺癌病理的关系
单因素分析结果显示：乳腺癌组织PD1阳性表达与淋巴结转移、组织学状况存在关联，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。
2.3 PDL1表达与乳腺癌患者病理的关系
单因素分析结果提示：PDL1阳性表达与组织学状况、病理分析有关，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。
2.4 PD1表达与乳腺癌预后的关系
依据乳腺癌患者的PD1表达状况分组，分为PD1阳性表达组（91例）、PD1阴性表达组（25例）。见表3。
2.5 PDL1表达与乳腺癌预后的关联
PDL1阴性表达组3年生存率92.31%，高于PDL1阳性表达组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。
3 讨论
近年来，随着我国乳腺癌规模的不断扩大，这种恶性肿瘤的临床管理及预后评估工作，逐渐引起了人们的关注[5-6]。从乳腺癌的病理生理机制来看，乳腺癌患者的肿瘤细胞处于高度免疫抑制微环境中，大量的肿瘤细胞主要借助介导负性共刺激信号、向外释放免疫抑制性细胞因子等形式，逃避自身免疫反应，避免被自身免疫细胞消灭，并于患者体内大量繁殖[7-9]。
PD1、PDL1均与机体免疫反应存在密切关联。其中，PD1的功能以参与诱导免疫耐受、抑制T淋巴细胞等为主。从表达特征来看，这种跨膜蛋白多见于参与抗原1识别的免疫细胞。而PDL1则是PD1的一种配体分子，这一跨膜分子主要分布于肿瘤细胞、造血细胞等位置，其具有良好的免疫调控作用。
为了评估乳腺癌患者肿瘤组织的PD1及PDL1表达状况，该研究将116例接受术后病理诊断的患者作为研究对象，采用免疫组化检验方法针对乳腺癌患者的肿瘤组织标本进行检查，结果提示：患者的PD1阳性表达率为78.45%，而PDL1阳性表达率则为77.59%。上述结果与吕淑贞等[10]的研究基本一致：93例乳腺癌患者的PD1阳性表达率及PDL1阳性表达率均为79.57%。乳腺癌患者肿瘤组织PD1、PDL1呈高表达的原因可能为乳腺癌患者病灶所处的免疫抑制微环境，可诱导肿瘤细胞的PDL1表达，而随着PDL1表达水平的升高，微环境对肿瘤细胞增殖、生长的促进作用也变得越来越明显，这一微环境可持续诱导抗肿瘤T细胞的凋亡[11]。此外，PDL1还可与位于淋巴细胞表面的PD1形成相互作用，持续干扰乳腺癌患者机体对肿瘤细胞的免疫应答，加剧肿瘤的免疫逃逸，形成恶性循环[12]。 该研究通过乳腺癌组织PD1、PDL1表达与病理之间的关系分析表明：乳腺癌组织PD1阳性表达与淋巴结转移、组织学分级存在关联，即PD1阳性表达者，淋巴结转移率更高，且组织学分级较高;而PDL1阳性表达则与临床分期、组织学分级存在关联。上述结果提示：乳腺癌组织PD1、PDL1阳性表达容易造成肿瘤进展。由此可认为，可采用PD1、PDL1表达状况评估，判断患者的病情严重程度。如免疫组化检验结果提示PD1、PDL1呈阳性表达，提示肿瘤进展，患者病情严重的风险较高。
而從PD1、PDL1表达状况与患者预后之间的关联来看，相对于PD1、PDL1阴性表达患者而言，PD1、PDL1高表达者的3年生存率偏低。根据上述结果，当通过免疫组化检验确定乳腺癌患者的病理组织呈PD1、PDL1高表达时，应加强对这类患者的重视，以改善其预后状况。
综上所述，乳腺癌组织PD1、PDL1表达与患者病理、预后状况密切相关，为改善患者的预后状况，宜早期实施病理组织免疫组化检验，识别PD1、DPL1阳性表达者，并加强对这类患者的管理，以延长患者的生存时间。
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（收稿日期：2020-05-17）
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