美国药品监管机构的诞生

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　　1909年，洒尔佛散的问世为药物研发提供了一套理性的系统性方法，在此之前，世界上没有任何可靠、有效的办法能治愈传染病，医生只能帮助病人减轻症状，却无法治愈。洒尔佛散问世后，一切都改变了，医生拥有了直捣疾病源头的武器。然而该药最大缺陷是：只能用于梅毒的治疗。
　　如今有很多用途广泛的抗生素，比如盘尼西林和氟喹诺酮能用于治疗多种传染性疾病，但洒尔佛散只能用于治疗一种疾病。在埃尔利希的时代，科学家对能治疗多种疾病的“万能药”还没有清晰的概念，他们只是渴望研发出新药。受到埃尔利希鼓舞，新一代猎药师纷纷投入合成抗感染药物的研发中。20世纪早期最大的几个药物研发实验室纷纷让其顶尖的研发人员研究能杀死细菌的药物，特别是莱茵河边的几家德国公司，对合成药物前所未有的热情让很多化学家预言药物研发的黄金时代即将到来。
　　到了1935年，曾研发出阿司匹林的拜耳终于获得了成功。1932年拜耳成立了研发团队，试图从苯胺染料中研发出一种多用途的抗生素。研发团队在几千只老鼠身上测试了几千种染料，但一无所获。某一天他们测试了一种亮红色染料，这种染料杀死了几种不同的感染性细菌。拜耳将其称为百浪多息。
　　百浪多息是第一种多用途抗生素，能治愈多种由链球菌引起的疾病，包括血液感染、皮肤感染和产褥热。但这种药有个奇怪的特点，只能在动物或人体内产生效果，却无法杀死在试管中培育的细菌。拜耳的科学家又遇到了新难题：为什么离开了活体百浪多息就失效了呢？
　　这个谜题最终是由巴斯德研究所的科学家解开的，他们发现百浪多息在肝脏中进行新陈代谢时，会分解成更小的化合物，其中一种是被称为磺胺的无色分子。百浪多息分子本身无法杀死细菌，磺胺分子才是真正有效的成分，既能杀死活体中的细菌，也能杀死培养皿中的细菌。百浪多息之所以无法杀死培养皿中的细菌就是因为它没有被分解成磺胺。
　　拜耳的成功事实上基于一个错误的假设：有毒的染料选择性地以某种细菌为靶向，就如同洒尔佛散一样。但事实是，哺乳类动物的生理机能让红色的百浪多息染料分解成一种全新的化合物，那种化合物才是治愈疾病的关键，这完全是生物化学上的巧合。如果说从科研角度看，百浪多息的诞生让拜
　　耳备感尴尬，但从经济角度看，百浪多息就是一场灾难。化学家使用百浪多息已有幾十年之久，拜耳无法申请专利保护，自从1936年巴斯德研究所发表他们的成果后，全世界的化学生产商都能够合法地生产、销售这种万能药。
　　几年之内，几百家公司都在生产各自版本的百浪多息（大部分是完全没有药物生产经验的公司）在全球掀起了一股磺胺热潮。其中一个版本是由美国田纳西州的制药厂麦森吉尔生产的磺胺酏剂（万灵丹磺胺）。这家公司于1898年在田纳西州的布里斯托由塞缪尔·埃文斯·麦森吉尔创建，塞缪尔毕业于纳什维尔大学医学院。这家公司的产品线很广，生产过止痛剂、药膏等各种产品，也不可免俗地参与到磺胺热潮中，其产品名字都是以“吉尔”结尾的。
　　麦森吉尔生产磺胺的方法很简单，将磺胺溶解在二甘醇中，然后加入树莓进行调味。这种制剂是由麦森吉尔首席药理学家哈罗德·沃特金斯配制的，尽管他是一名训练有素的药剂师，但显然并不知道带有甜味的二甘醇（今天二甘醇被用于生产制动液和墙纸剥落剂）具有很强的毒性。
　　在20世纪30年代，动物测试非常普遍了，但为了加速产品上市，沃特金斯跳过了这步，这并不违法，当时没有任何法律规定药物在上市前必须在动物体内测试。尽管1906年美国国会成立了食品和药品管理局，但这个机构没有实权，主要任务是打击劣质药，并不是确保药物安全。
　　1937年9月，磺胺酏剂正式在全美的药房开售。密西西比州橄榄山的詹姆斯·爱德华·伯德教士是第一批购买该药的消费者。65岁的伯德是浸礼会传教士，也是密西西比主日学校的秘书。10月11日，他就膀胱炎问题咨询了好友阿奇博尔德·卡尔霍恩医生。于是伯德去当地药房按照处方买一瓶磺胺酏剂（卡尔霍恩在给另外5人的处方中也开了这种药）。
　　服下该药后第二天，伯德觉得“一直有便意，但无法排出小便”，这种症状持续几天后，伯德被送进了诺克斯维尔医院，被确诊为灾难性的肾衰竭。医生为他注射了生理盐水和葡萄糖，试图恢复其肝功能，但没有效果。教士的妻子和两个儿子陪着他痛苦地走向了生命的尽头。
　　来自芝加哥大学的两位医生在美国医学协会的杂志上刊登论文称伯德的死亡是由二甘醇造成的，二甘醇会破坏肝功能。博德的医生卡尔霍恩感到异常沮丧，他在给罗斯福总统的信中写道：
　　我当了二十多年医生，对死亡并不陌生。但6条生命为我开出的药而逝去，其中一个还是我最好的朋友，况且这种药我已经用了很多年，最新的一个版本是由田纳西知名制药厂生产的，却突然成了致命的毒药，这些事实令我实在无法接受，我的身心每天都在经受折磨。
　　美国有100多人死于磺胺酏剂，包括很多孩子，他们因为喉咙痛而服用这种药。来自俄克拉荷马州的麦斯·尼迪富勒是其中一个孩子的母亲，她在给总统的信中写道：
　　这是我第一次为琼请医生，医生给琼服用了磺胺酏剂，结果留给我们的只剩下女儿的坟墓了。她小小的身体在那里颤抖，因为极度痛苦而发出尖叫，看着这个场面，我简直要疯了。我请求您能阻止这种情况再度发生，不要让药物再次夺走无辜的小生命，让父母陷入无望的痛苦之中。
　　在20世纪30年代，政府对待药物的态度和对待回形针或者裤子的态度并无差别，并不需要经过特殊的安全性检査。美国医学协会并不参与新药的审批，作为专业的医学组织，协会只是分享制药厂或医生主动提供的药物信息。麦森吉尔没有提供任何关于磺胺酏剂的信息，因此美国医学协会没有任何关于该药品的信息。
　　美国医学协会接到磺胺酏剂致死的报告后，协会给塞缪尔·埃文斯·麦森吉尔发去电报，要求他提供磺胺酏剂的配方。麦森吉尔承认药物含有二甘醇，但要求协会严格保密，并不是因为他相信这种溶剂有毒，而是担心其他公司会抄袭该配方。磺胺酏剂致死的案例越来越多…… 　　美国食品药品监督管理局用其有限的资源积极应对危机，派出调查员前往麦森吉尔公司总部。到达总部后，调查员了解到，公司已经给销售人员、药剂师和医生发去电报，召回尚未售出的磺胺酏剂。电报的内容并非严肃警告，而只是说“召回磺胺酏剂，请将未售出的药物立即退回”。调查员要求发出措辞更为强烈的电报，于是公司在10月19日又发出一封电报：“命令你们立刻召回磺胺酏剂，该药品对人体有害，退回所有库存产品，所有成本由我们承担。”
　　在这起美国爆发的第一起药品危机中，美国食品药品监督管理局的239位调查员几乎全数出动，被派往全国各地召回有毒药品。当时美国食品药品监督管理局的职责范围并不包括监管药品安全，因此其采取的行动尤其令人钦佩。调查员不遗余力追踪每一位曾开过磺胺酏剂的医生、每一家销售磺胺酏剂的药店、每一位服用过磺胺酏剂的病人，在已经分销出去的240加仑药品中，总共召回了234加仑。剩下的6加仑造成了100多人死亡。
　　媒体纷纷讨伐制药行业，是自厄普顿·辛克莱在小说《屠场》中揭露肉类加工业内幕以来最为声势浩大的声讨。当被问及个人所应承担的责任时，麦森吉尔回答说：“我和我的手下对死亡事件深表遗憾，但药品的生产过程没有任何问题。我们只是合法地生产药品，不可能预见到会出这样的事故，我不认为我们有什么责任。”
　　從法律的角度看，麦森吉尔的话没有问题。基于当时的法律，麦森吉尔公司的做法没有触犯任何法律。田纳西州格林维尔联邦法院判定麦森吉尔公司违反了1906年颁布的《纯净食品和药品法》，该法规定如果某种产品不含酒精，就不能贴上“万灵药”的标签。一共发现170多起乱贴标签的情况，每一起罚款150美元，总共罚款2.6万美元，但121位受害人的家属却没有得到赔偿。
　　提出用二甘醇的哈罗德·沃特金斯不像他的老板那么冷酷无情，他受到了良心的折磨。在等待联邦法院审判的过程中，沃特金斯自杀了。麦森吉尔则继续担任首席执行官一职，他是公司唯一的老板，不可能被赶走。之后，麦森吉尔公司继续以私营家族制药厂的模式运作，直到1971年被英国比切姆药厂收购。1989年比切姆与另一家药厂合并为史克公司，在2000年再次合并为葛兰素史克公司。因此，麦森吉尔公司的后裔今天依然存在，公司每年的销售额高达几十亿美元。
　　对磺胺酏剂致死事件的讨伐以及受害者家属给罗斯福总统写的公开信促使国会在1938年通过了《联邦食品、药品和化妆品法》，以管理药品的销售和营销事宜。这一法案创建了今天的美国食品药品监督管理局，其负责监管药品研发的每一个环节，从最开始一直到最后的人体测试。任何可能研发出商业化药品的药理学研究都被纳入了药物非临床研究质量管理规范（GLP）。
　　药厂必须先进行试管测试和动物测试，并将测试记录提交美国食品药品监督管理局审阅。如果测试符合安全标准，美国食品药品监督管理局会批准药厂在其监控下进行人体测试。只有当美国食品药品监督管理局确定该药是安全的且能产生药效时，才会批准上市。即使药品上市以后，美国食品药品监督管理局仍会持续监控，以防止出现测试中未发现的意外情况。
　　1937年，磺胺热潮达到顶峰时，美国食品药品监督管理局一共有239位调查员和化学专家。2013年，美国食品药品监督管理局共有9000多位工作人员，每年预算超过12.5亿美元。
　　我在制药行业工作了四十多年，从我个人而言，我相信绝大部分药物研发人员都是正直善良的人，一心致力于研发新药、帮助病患解除病痛。尽管公众对大型制药公司普遍比较反感，但大部分药物召回并非因为欺骗或贪婪，而是因为一线工作人员对人体生物学了解不够，从而犯了错误。当然如今药物研发投入如此巨大，走捷径的诱惑始终是存在的。
　　芬-芬减肥药最盛行时，我正在美国家用产品公司工作。芬氟拉明是美国家用产品公司于20世纪70年代率先推出的减肥药，但市场反响和销量都很一般，因为减肥的效果并不持久。直到1992年，罗切斯特大学的一名研究者发表了一篇论文，称芬氟拉明如果和第二种减肥药芬特明（也是美国家用产品公司生产的）一起服用，产生的效果比节食或锻炼都要好得多。
　　芬-芬混合减肥药迅速风靡全美，1996年，美国每年要开出660万张芬-芬处方。不幸的是，尽管这两种药都是美国家用产品公司生产的，但公司从没进行过混合药的测试。我和几位同事建议公司高管对混合药进行研究测试，否则销售给几百万民众的将是公司并不了解的产品。高管对我们的建议置若罔闻。
　　1996年，《新英格兰医学期刊》报道了24位服用芬-芬混合减肥药的病人的情况。文章认为服用混合减肥药与二尖瓣功能障碍之间存在联系。1996年年末，一位30岁的女性在服用芬-芬一个月后因心脏出现问题去世了。很快，美国食品药品监督管理局接到了100多起由芬-芬引发的心脏病案例。进一步调查显示，尽管单一药品几乎没有毒副作用，但如果混合在一起服用就有可能造成心脏病发作。大批病人起诉美国家用产品公司，《美国律师》杂志的封面故事报道了芬-芬事件，混合减肥药的受害者共发起了5万多起产品责任诉讼。到2005年，美国家用产品公司（也就是之后的惠氏，现在是辉瑞的一部分）给出的解决方案是给受害者提供5000美元到20万美元不等的赔偿金，很多受害者认为赔偿金太低而拒绝和解。当时，美国家用产品公司的总赔偿金额高达140亿美元。
　　事实上，很多药物的副作用是无法避免的，药物研发人员（和美国食品药品监督管理局）必须要权衡药效和副作用孰轻孰重，才能决定某种药是否适合上市推广。
　　要找到新的治愈方案，就必须敢于冒险，不愿意冒险是无法研发出新药的。我们可以通过制定法律法规来控制风险，但法律法规会提升药物研发的成本，如今研发一种新药的平均成本在14亿美元到16亿美元之间。如此高昂的代价决定了只有少数几种药能成功上市。
　　（摘自中信出版集团《猎药师：发现新药的人》   作者：[美]唐纳德·R.基尔希   [美]奥吉·奥加斯    译者：陶亮）
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