肌无力危象的治疗研究进展

作者:未知

  摘要:重症肌无力是发生在神经肌肉接头处、由抗体介导、细胞免疫依赖、补体参与的自身免疫性疾病,死亡率较高。肌无力危象的急救处理包括胆碱酯酶抑制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂、静脉注射人免疫球蛋白、血浆置换、胸腺切除、机械通气等。近年来,随着国内外医疗水平的提高及免疫学研究的不断进展,对肌无力危象的治疗有了更深入的认识,其病死率呈逐渐下降趋势,使该病治愈成为可能。本文就近些年来对肌无力危象的治疗进行综述,为临床治疗提供参考。
  关键词:重症肌无力;肌无力危象;糖皮质激素;免疫抑制剂
  中图分类号:R746.1                                 文獻标识码:A                                 DOI:10.3969/j.issn.1006-1959.2019.06.016
  文章编号:1006-1959(2019)06-0045-03
  Abstract:Myasthenia gravis is an autoimmune disease that occurs at the neuromuscular junction, is mediated by antibodies, cellular immune dependence, and complement, and has a high mortality rate. Emergency treatment of myasthenia gravis includes cholinesterase inhibitors, glucocorticoids, immunosuppressants, intravenous human immunoglobulins, plasma exchange, thymectomy, mechanical ventilation, and the like. In recent years, with the improvement of medical standards at home and abroad and the continuous advancement of immunology research, the treatment of myasthenia gravis has gained a deeper understanding, and the mortality rate has gradually declined, making it possible to cure the disease. This article reviews the treatment of myasthenia gravis in recent years and provides a reference for clinical treatment.
  Key words:Myasthenia gravis;Myasthenia crisis;Glucocorticoid;Immunosuppressive agent
  重症肌无力(myasthenia gravis,MG)是指主要由乙酰胆碱受体(AChR)抗体介导、细胞免疫依赖、补体参与、主要累及神经肌肉接头突触后膜乙酰胆碱受体的获得性自身免疫性疾病[1]。极少部分是由肌肉特异性酪氨酸激酶(MuSK)抗体、抗LRP4抗体介导[2]。MG的发病率为0.25/10万~2/10万,女性多见,病死率为15.4%~50%。主要临床特征是横纹肌无力和易疲劳,常累及四肢近端、面部肌肉和延髓肌,出现全身无力、眼睑下垂和复视。呼吸肌功能受累引起呼吸困难,需行人工辅助呼吸称为重症肌无力危象(MC)[1]。肌无力危象常占约20%~30%的患者,约15%~20%患者通常在病后1年内发生肌无力危象,大多数见于全身型MG[3]。MG多以免疫治疗为主,选择合理有效的药物尤为重要。本文旨在通过对近几年中肌无力危象的治疗进行综述,望对肌无力危象的治疗提供参考。
  1胆碱酯酶抑制剂
  胆碱酯酶抑制剂是治疗肌无力危象的一线药物,通过抑制乙酰胆碱(Ach)水解,改善神经肌肉接头间的传递。常用药物:新斯的明、溴吡斯的明、吡啶斯的明等。溴吡斯的明对胃肠道平滑肌有较强的兴奋作用,出现腹痛、腹泻症状。吡啶斯的明可能引起心动过缓,气道分泌物增加、吞咽或呼吸功能不全患者等。发生肌无力危象时应及时给予足量胆碱酯酶抑制剂,可加用长托宁减少气道分泌物。如大剂量胆碱酯酶抑制剂仍不能改善危象,可在机械通气下停用抑制剂72 h后重新予以小剂量抑制剂,再酌情增加剂量,直至症状有效改善的安全剂量。若出现胆碱能反应,酌情应用阿托品拮抗。如疗效不佳考虑用甲泼尼龙冲击;部分患者还可考虑同时应用血浆交换或大剂量丙种球蛋白冲击。近些年来激素广泛应用于肌病变和神经免疫疾病的急救,疗效尚满意,在应用激素同时应注意监测患者的血糖、血压、心率等变化。
  2糖皮质激素
  大剂量糖皮质激素(GCS)冲击治疗是临床广泛使用的危象疗法。常用的GCS:醋酸泼尼松、甲泼尼龙、地塞米松。GCS通过诱导免疫细胞活化,减少炎症细胞因子的表达与释放、作用于AChR相关调控基因,来加强AChR相关信号的传导。GCS冲击治疗可部分缓解肌无力症状,一般以甲泼尼龙口服1 g/d 连续3 d,后每3 d剂量减半,至120 mg/d,改泼尼松口服60 mg/d,每3 d剂量减半至停药。大剂量冲击疗法可在短期内缓解患者的病情,但在一定程度上阻碍AChR的活性及相关信号的释放和传递,使肌无力症状加重,远期疗效不理想。有学者对40例MG患者行短程大剂量GCS联合免疫抑制剂进行治疗,1周后症状缓解率32%,而治疗3周、4周、12个月无统计学差异,说明大剂量GCS冲击在短期内快速缓解MG病情有确切的疗效[4]。约1/3~1/2的患者在激素治疗的初始阶段易引发消化道出血、加重肌无力危象、胃肠道不良反应等,长期使用GCS可出现不同程度的依从性。据报道40%~50%的MG患者肌无力症状会在1周内一过性加重并有可能促发肌无力危象,因此使用激素期间须严密观察病情。   3免疫抑制剂
  GCS效果不佳或不能耐受者可选择免疫抑制剂。免疫抑制剂的广泛应用使MG病死率降至5%以下,常用的免疫抑制剂:硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、环磷酰胺(CTX)、环孢素及他克莫司等。硫唑嘌呤是免疫治疗的首选,常用于激素应用无效、有激素反指征或需减少激素用量的肌无力患者,起效慢,需要与强的松联合应用,其实大多数患者对硫唑嘌呤耐受性良好,但少数患者会出现副反应。初始治疗数周内约10%的患者会出现发热、恶心、呕吐、腹痛等。约10%的人有硫唑嘌呤-甲基转移酶基因突变,酶活性降低,硫唑嘌呤代谢减低,毒性增加。白细胞减少和肝功能损害是重要的副反应,应该定期监测;吗替麦考酚酯可作为肌无力的单药或与强的松连用,长期使用会导致白细胞减少及可逆性脑白质后部综合征,目前临床不建议广泛使用;CTX对呼吸肌功能的改善较好,与GCS联合应用可明显缩短呼吸机使用时间,环磷酰胺目前使用较广泛,对于长期的免疫治疗疗效尚可,但用于肌无力危象的急救并不满意,且存在骨髓移抑制等不良反应,对疾病及急性控制需要尚一步证实。
  当传统的免疫抑制治疗后部分患者病情严重反复难控制,可选用新型免疫抑制剂他克莫司、利妥昔单抗(RTX)。他克莫司可抑制T细胞的活化及IL-2等细胞因子的合成,从而诱导MG的免疫耐受。国内外临床研究均表明,他克莫司可明显减轻MG的临床症状,甚至可单用于临床治疗,是各类型MG治疗的良好选择[5];近年来RTX成为难治性MG的新选择。RTX与B细胞表面的CD20抗原结合,诱导B细胞的凋亡,减少致病抗体,RTX对于MuSK-Ab阳性、年龄小、轻中度病情疗效较好[6]。有研究报道了予以环孢素、GCS等免疫抑制治疗后疗效差,换RTX治疗后临床症状明显缓解,并可降低AChR抗体、MuSK抗体滴度,因此认为RTX对于MG的治疗是可行的。RTX对MG反应率为50%~100%[7],国外学者认为,RTX对MuSK-Ab阳性患者更有效[8]。 Afanasiev V等认为RTX治疗总体有效率为83.9%,其中MuSK-Ab阳性的患者有效率88.8%高于AChR-Ab阳性的患者80.4%和双抗体阴性患者85.6%,但在不同MG患者中的治疗反应无差异[7],与上述研究结果一致。Yu S [8]等认为MuSK-Ab阳性患者是分化时间较短的浆细胞产生IgG4,正因为RTX的选择性作用导致MuSK-Ab阳性者治疗反应率高于AChR-Ab阳性及dSN患者。RTX可能会引起低血压、细菌或病毒感染、输液反应等,最近报道了RTX治疗MG患者导致进行性多灶性白质脑病的发生(PML)[9]。肌无力危象主要与自身免疫异常所致神经肌肉接头乙酰胆碱的传递障碍有关,因此特异性的免疫治疗尚有效,当免疫治疗效果不佳时,建议静脉注射丙种球蛋白、血浆置换等控制病情。
  4免疫球蛋白
  脉注射免疫球蛋白(IVIG)可缩短肌无力危象患者的机械通气时间,主要应用于MG患者的急救。IVIG即向患者体内注射外源性免疫球蛋白,与自身抗体竞争性结合AChR相应位点[10],抑制体内抗体的产生和补体的激活,可在数天内显著改善患者的呼吸状态,对于急性期MG的缓解具有重要的临床意义,但大剂量IVIG在机体维持时间短,故对危象患者的远期改善不满意。IVIG对重度全身型MG有效,而难治性MG患者一般考虑IVIG作为维持疗法,MuSK-Ab阳性患者血浆置换疗效优于IVlg,眼肌型或轻度全身型患者无须应用。须注意IVIg在高凝状态、肾功能衰竭、免疫球蛋白过敏等患者忌用。
  5血浆置换
  血浆置换(plasmapheresis,PE)对伴发呼吸衰竭的肌无力危象、难治性MG的有效性已经得到公认,但仍有不少患者对PE的疗效反应不佳或者完全无效[11]。PE可能比IVIG更有效,但需进一步证实其优越性。冯惠宇等对69例肌无力患者行PE治疗(每隔1~2 d应用1次,连续3~5次/疗程,每次置换液按40~50 ml/kg计算),1个疗程后,56例患者症状好转(呼吸有力,血气分析参数较前改善或撤除呼吸机),而13例呼吸依然无力,且不能撤除呼吸机[12]。PE对于合并肺部感染的肌无力危象效果不佳。因此积极控制肺部感染,合用IVIG会提高PE治疗肌无力危象的疗效。国外学者指出QMG评分高、肺功能差、起病年龄小、MuSK-Ab阳性、非胸腺瘤患者对PE较敏感。每次治疗间隔时间的长短也是影响疗效的重要因素。我们认为PE对于较少合并肺部感染的术后危象、感染控制的自发危象疗效较好,但儿童、并发心衰、败血症、低血压和孕期患者不推荐使用。但该治疗价格昂贵,增加了感染血液传播性疾病的机率。IVIG改善时间较短(通常长达6周),因此需要选用更长效的免疫抑制剂或免疫调节剂。
  6胸腺切除术
  MG的发生、发展与胸腺内的异常免疫应答相关,约75%左右的患者合并胸腺异常 。60%~70%伴胸腺增生;约15%~20%伴胸腺瘤,多见于中老年、全身型MG,病情重、进展快,易累及咽喉肌和呼吸肌,发生危象机率高[13]。Wu Y等[14]研究表明合并胸腺瘤MG患者胸腺切除术后发生危象的比例显著高。合并侵袭性胸腺瘤及其他免疫疾病的MG患者预后差,肌无力症状难控制,据统计,约60%~95%的危象患者行胸腺切除术后症状改善。有研究对103例行胸腺切除术的MG患者进行随访,胸腺瘤74例(占71.8%),无胸腺瘤29例(占28.2%);近期有效率为60.2%,远期有效率为73.4%;无胸腺瘤者行胸腺切除术疗效较合并胸腺瘤者好[15]。有研究显示胸腺切除术可改善患者远期预后,Uzawa A等[16]对胸腺增生患者胸腺切除治疗2年的随访研究提示胸腺切除术对于全身型迟发性MG有益。Nazarbaghi S等[17]研究表明,胸腺切除术后应用溴吡斯的明和泼尼松治疗可使合并胸腺增生MG获得快速临床改善。2016年Wolfe GI等[18]对无胸腺异常的18~65岁全身型MG行扩大经胸骨胸腺切除术加激素的3年随访研究表明,行胸腺切除术者临床评分下降、病情好轉,提示胸腺切除术能够改善非胸腺瘤MG的3年期临床预后,与国内学者研究结果一致。因此,合并胸腺异常的患者建议尽早行胸腺切除术,对于不伴胸腺瘤的患者来说,是否应尽早行胸腺切除术仍在探讨当中。明确胸腺异常性质对于判断临床预后和治疗方案选择均具有指导意义。   7通气支持
  肌无力危象是重症肌无力最严重的状态,需要通气支持[5]。目前多采用气管插管、气管切开并予以呼吸肌辅助呼吸来行有创正压机械通气治疗,但明显会增加呼吸机相关肺炎的发生率,加重危象。国内学者曾对肌无力危象患者行无创性错落式正压通气(BiPAP)治疗,结果75%患者病情明显缓解,避免了气管插管。目前国内外对于BiPAP用于肌无力危象或危象前状态患者治疗的研究报道不多,因此它的疗效需要进一步大样本研究。BiPAP的工作原理为在吸气相时加用较大正压以克服呼吸道阻力,减少呼吸做功;呼气时相给予较小的正压防止下呼吸道和肺泡塌陷。人工辅助呼吸的MG患者需加强护理,定时雾化、拍背、吸痰,防止肺部感染,通过辅助呼吸模式的调整等尽早脱离呼吸机。
  综上所述,肌无力危象的患者需要入住监护室,监测呼吸功能,必要时行机械通气,常选择激素冲击+IVIG+其他免疫抑制+呼吸支持。肌无力危象进展迅速且凶险,保持呼吸道畅通,应随时做好抢救准备及规范化治疗。
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  收稿日期:2018-12-12;修回日期:2018-12-27
  编辑/肖婷婷
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