脐血和外周血降钙素原诊断新生儿早发型脓毒症的准确性Meta分析

来源:用户上传      作者:孔海波 陈国庆 范大志 呼邦传 周琴

　　[摘要] 目的 評价脐血和外周血降钙素原诊断新生儿早发型脓毒症的价值。 方法 检索Pubmed、Embase、Web of science、Cochrane Library、中国知网、万方、维普、中国生物医学等数据库，检索时间至2020年6月4日，收集降钙素原诊断新生儿早发型脓毒症诊断准确性试验文献，进行信息提取及质量评价。通过Meta分析汇总敏感度、特异度、似然比、诊断比值比及受试者工作特征曲线等统计指标，综合评价降钙素原诊断新生儿早发型脓毒症的价值。结果 纳入20篇文献，英文16篇，中文4篇，总样本总量5669例，随机效应模型汇总效应量。5篇脐血相关研究汇总敏感度为75%（69%～81%），汇总特异度为96%（95%～97%），汇总阳性似然比为7.52（3.26～17.35），汇总阴性似然比为0.29（0.17～0.53），汇总诊断比值比为25.66（11.98～54.94），汇总受试者工作特征曲线的曲线下面积为0.9036。15篇外周血相关研究汇总敏感度为73%（70%～76%），汇总特异度为74%（71%～77%），汇总阳性似然比3.17（2.36～4.26），汇总阴性似然比0.31（0.21～0.44），汇总诊断比值比为12.04（6.40～22.62），汇总受试者工作特征曲线的曲线下面积为0.8448。 结论 在脐血样本中，降钙素原诊断新生儿早发型脓毒症具有较高的诊断价值，临床可建议应用。在外周血样本中，降钙素原诊断新生儿早发型脓毒症的诊断价值中等，需结合临床表现和其他辅助检查综合评估。
　　[关键词] 新生儿早发型脓毒症;降钙素原;Meta分析;敏感度;特异度
　　[中图分类号] R722.13          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2020）27-0014-07
　　[Abstract] Objective To evaluate the value of cord blood and peripheral blood procalcitonin in the diagnosis of neonatal early-onset sepsis. Methods We searched Pubmed， Embase， Web of science， Cochrane Library， CNKI， Wanfang， VIP， CBM and other databases until June 4， 2020.We collected the literatures of the diagnostic accuracy test of procalcitonin in the diagnosis of neonatal early-onset sepsis， and conducted information extraction and quality evaluation. The statistical indicators such as sensitivity， specificity， likelihood ratio， diagnostic odds ratio and receiver operating characteristic curve were summarized through Meta analysis. The value of procalcitonin in the diagnosis of neonatal early-onset sepsis was comprehensively evaluated. Results 20 articles were included， 16 in English， 4 in Chinese， with a total sample size of 5669 cases. The effect size was summarized using the random effects model. The 5 studies related to cord blood had a combined sensitivity of 75%（69%-81%）， a combined specificity of 96%（95%-97%）， a combined positive likelihood ratio of 7.52（3.26-17.35）， a combined negative likelihood ratio of 0.29（0.17-0.53）， a combined diagnostic odds ratio of 25.66（11.98-54.94）， and the area under the curve of the receiver operating characteristic was 0.9036. The 15 studies related to peripheral blood had a combined sensitivity of 73%（70%-76%）， a combined specificity of 74%（71%-77%）， a combined positive likelihood ratio of 3.17（2.36-4.26）， a combined negative likelihood ratio of 0.31（0.21-0.44）， a combined diagnostic odds ratio of 12.04（6.40-22.62）， and the area under the curve of the receiver operating characteristic was 0.8448. Conclusion In cord blood samples， procalcitonin has a high diagnostic value in the diagnosis of neonatal early-onset sepsis， and clinical application can be recommended. In peripheral blood samples， procalcitonin is of moderate diagnostic value in the diagnosis of neonatal early-onset sepsis， and it needs to be comprehensively evaluated in combination with clinical manifestations and other auxiliary examinations. 　　[Key words] Neonatal early-onset sepsis; Procalcitonin， Meta analysis; Sensitivity; Specificity
　　目前，新生儿脓毒症仍是威胁新生儿生命的主要疾病，全球每10万活产新生儿中平均有2202例患有新生儿脓毒症，死亡率11%～19%[1]。新生儿脓毒症根据起病时间早晚分类为早发型脓毒症（Early-onset sepsis，EOS）和晚发型脓毒症（Late-onset sepsis，LOS），EOS起病时间一般为出生后≤72 h，LOS一般为>72 h。EOS通常是由羊水污染或阴道分娩时母亲生殖道细菌垂直感染引起，其实验室确诊主要依赖于血培养结果，但由于培养周期长、阳性率低、易污染等缺点，并不适合在起病早期进行诊断。为了克服EOS的诊断问题，相关生物标志物的研究已在全球开展，如C反应蛋白、血清淀粉样蛋白A、降钙素原（Procalcitonin，PCT）、白介素系列、细胞表面抗原系列等，其中PCT在不同实验结果中均表现出一定敏感度和特异度[2]。然而，由于PCT在新生儿出生72 h内存在生理性增加，其正常值与日龄相关，应用PCT诊断新生儿脓毒症情况尤为复杂[3]。另一些非感染新生儿疾病中PCT水平显著高于健康新生儿，如新生儿呼吸窘迫综合征、血液动力衰竭、低氧血症、窒息、气胸或复苏后、颅内出血等，且临床上EOS早期症状与上述非感染性疾病极易混淆，部分研究认为PCT在EOS诊断中的价值有限[3]。为了综合评估PCT在EOS中的诊断价值，本研究通过对已经发表于国内外的有关于PCT对EOS诊断准确性试验的相关文献进行Meta分析，为PCT在EOS中的临床应用提供重要依据。
　　1 资料与方法
　　1.1 纳入与排除标准
　　纳入标准：（1）研究对象为自胎儿娩出结扎脐带时至出生后72 h内证实诊断及临床诊断新生儿脓毒症[4];（2）有评价PCT对EOS的诊断价值，且PCT血清样本采集于抗菌治疗前;（3）有排除脓毒症的疑似症状新生儿作为比较资料;（4）有直接或间接获得PCT诊断EOS真阳性值、假阳性值、真阴性值和假阴性值;（5）研究类型为诊断准确性试验、前瞻性或回顾性研究文献。
　　排除标准[5]：（1）排除综述、会议摘要、指南、病例报告、非中英文语言等文献;（2）排除无法获取研究数据的文献;（3）排除无法获取全文的文献。
　　1.2文献检索
　　（1）数据库：英文数据库包括Pubmed，Embase，Web of science，Cochrane Library;中文数据库包括中国知网、万方、维普、中国生物医学数据库。检索时间跨度为数据库建库至2020年6月4日。（2）检索策略：英文检索词为Neonatal Sepsis、Early-onset sepsis、Procalcitonin;中文检索词为新生儿脓毒症、早发型脓毒症、降钙素原、前降钙素;均进行主题词及自由词联合检索。
　　1.3文献筛选及质量评价
　　（1）所有文献导入文献管理软件，并进行除重;（2）排除综述、会议摘要、指南、病例报告、非中英文语言文献等;（3）通过阅读题目、摘要，排除不相关文献;（4）查阅全文，根据纳入、排除标准排除文献，最终将符合的文献进行资料提取及质量评价。两名研究人员根据上述步骤筛选文献，Reman5.3软件进行独立质量评价，意见不统一时进行讨论达成共识。
　　1.4 资料提取
　　提取资料包括文献题目、作者、发表年份、国家、语言、研究人数、孕龄、PCT检测时间、阈值、PCT检测方法、诊断信息（真阳性、假阳性、真阴性和假阴性）、研究类型等，两名研究人员独立提取，意见不统一时进行讨论达成共识。
　　1.5 数据统计学方法
　　（1）异质性检验：运用Meta-Disc1.4软件进行异质性分析，根据异质性酌情选择随机效应模型合并效应量。（2）合并效应量：对各研究敏感度（Sensitivity，SEN）、特异度（Specificity，SPE）、阳性似然比（Positive likelihood ratio，PLR）、阴性似然比（Negative likelihood ratio，NLR）、诊断比值比（Diagnostic odds ratio，DOR）进行合并及给出95%置信区间。（3）建立汇总受试者工作特征曲线（Summary receiver operating characteristic curve，SROC）：根据SROC曲线是否对称，并选择相应拟合SROC曲线方法，绘制SROC曲线，并计算曲线下面积（Area under curve，AUC）。（4）异质性分析：阈值效应通过Meta-Disc软件计算灵敏度对数与（1-特异度）对数Spearman相关系数进行评估，若P<0.05提示存在阈值效应;非阈值效应通过Meta-Disc软件DOR合并森林图观察，若Q检验结果提示P<0.10，I2>50%，提示存在非阈值效应引起异质性。（5）异质性探索，若存在非阈值效应，则对人群、试验条件、研究类型等亚组进行分析及敏感性分析。
　　2 結果
　　2.1 筛选流程及结果
　　共检索出英文790篇，中文1477篇;排除重复、阅读题目和摘要不符合、阅读全文不符合文献，进入质量评价20篇（英文16篇，中文4篇）;最终纳入文献20篇。见图1。
　　2.2 研究特征、信息提取及质量评价
　　纳入20项研究，纳入总病例5669例，其中文献[6]纳入病例3051例;血液来源为脐血的5项，外周血15项;阈值为PCT时间阈值表[7]3项，2 ng/mL 3项，2.5 ng/mL 2项;前瞻性研究14项，回顾性研究2项。见表1。对偏倚风险和适用性问题进行评估。见图1。 　　2.3 统计学分析
　　2.3.1 异质性检验  （1）脐血相关研究  阈值效应分析提示P=0.505，表示尚不能认为存在阈值效应。同时对DOR的分析提示P=0.004，I2=74.4%，表示存在非阈值效应异质性。根据异质性情况，选择随机效应模型合并效应量。（2）外周血相关研究  进行阈值效应分析提示P=0.899，表示尚不能认为存在阈值效应。同时通过对DOR进行分析提示P<0.001，I2=82.7%，表示存在非阈值效应异质性。根据异质性情况，选择随机效应模型合并效应量。
　　2.3.2 合并效应量和拟合SROC曲线  （1）脐血相关研究  汇总效应量提示汇总SEN为75%（69%～81%），汇总SPE为96%（95%～97%），汇总PLR为7.52（3.26～17.35），汇总NLR为0.29（0.17～0.53），汇总DOR为25.66（11.98～54.94）。阈值效应分析提示SROC曲线是对称的，选择随机效应模型拟合SROC曲线分析，提示AUC=0.9036，诊断准确性较高。见图2。（2）外周血相关研究  汇总效应量提示汇总SEN为73%（70%～76%），汇总SPE为74%（71%～77%），汇总PLR为3.17（2.36～4.26），汇总NLR为0.31（0.21～0.44），汇总DOR为12.04（6.40～22.62）。阈值效应分析提示SROC曲线是对称的，选择随机效应模型拟合SROC曲线分析，提示AUC=0.8448，诊断准确性中等。见图3。
　　2.3.3 異质性来源分析  （1）脐血相关研究  进行敏感性分析，剔除文献[12]后，对DOR进行分析，得出DOR的P=0.121，I2=48.4%，提示非阈值效应异质性较前明显下降。同时进行阈值效应检验P=0.000，提示存在阈值效应。阈值效应分析提示SROC曲线是对称的，选择随机效应模型拟合SROC曲线分析，AUC=0.9005。对该文献进行分析，发现该文献研究对象为超早早产儿（平均孕龄26周），提示过小孕周可能是其异质性的来源。进行亚组分析，检测方法中免疫荧光法亚组DOR分析得出P=0.242，I2=26.9%，提示非阈值效应异质性较前明显下降;但是时间分辨荧光免疫分析法亚组提示异质性仍明显。同时比较各研究约登指数，提示文献[2]结果最大，参考阈值为1 ng/mL。（2）外周血相关研究  亚组分析得出：①足月儿组（平均孕周≥37周）进行DOR分析，异质性P=0.1044，I2=41.1%，提示非阈值效应异质性较前明显下降，阈值效应分析提示P=0.045，提示存在阈值效应异质性，同时提示SROC曲线是对称的，选择随机效应模型拟合SROC曲线，AUC=0.8214，根据比较约登指数，发现文献[19]结果最大，参考阈值3.35 ng/mL。②早产儿组（平均孕周<37周）进行DOR分析，异质性P<0.001，I2=91.5%，提示仍存在非阈值效应异质性。进行国内、国外研究分组，国外组进行DOR分析，异质性P=0.2330，I2=31.4%，异质性较前明显下降;国内组进行DOR分析，异质性P=0.2269，I2=31.5%，也提示异质性较前明显下降，早产儿组中国内外研究是非阈值效应异质性的可能来源。③时间阈值表组进行DOR分析，异质性P=0.8060，I2=0.0%，非阈值效应异质性较前明显下降，初始阈值设定是非阈值效应异质性的可能来源。另阈值效应异质性检验P=0.000，提示存在阈值效应，由于时间阈值表随出生时间变化，阈值效应可能是由于研究对象出生时间变化所致。④其他亚组对语言、检测方法、检测时间、研究类型进行DOR分析，异质性均P<0.10，提示仍存在非阈值效应所致异质性。
　　3 讨论
　　PCT是一种生物标志物，在儿科临床中主要用于诊断早期、严重、侵袭性细菌感染，具有非常可靠的诊断价值[3]。由于PCT在出生早期存在生理性增加，目前临床指南推荐在EOS中主要用于指导抗菌药物的合理应用，而其在EOS诊断中的价值仍需要进一步验证[4]。既往有进行PCT对新生儿脓毒症诊断价值相关的Meta分析，部分提及PCT对EOS诊断价值，但存在纳入文献包含病例对照研究、PCT结果存在抗菌药物治疗后采集、研究时间过早未更新等问题[5，26]。本研究纳入的研究均为诊断准确性试验（横断面研究），PCT均为抗菌药物治疗前采集，对于诊断质量的评价有一定代表性。
　　目前临床上用于诊断新生儿EOS的PCT检测标本主要为出生时脐血和出生后外周血。采用脐血进行PCT检测可以避免出生后72 h内的生理波动，且具有相对无创伤、易获取等优点，目前国内外对其进行的相关研究逐渐增多，但目前仍未形成共识。本研究通过纳入国内外脐血相关诊断准确性试验进行Meta分析，提示脐血PCT在诊断EOS中具有较高的诊断价值，建议临床应用。考虑脐血相关研究中存在一定的非阈值效应异质性，当剔除文献[12]后异质性明显下降，分析该文献发现纳入人群平均孕龄为26周，提示过小孕周早产儿的脐血PCT诊断EOS的价值可能存在一定差异，仍需进一步研究。根据检测方法进行亚组分析，提示免疫荧光法异质性明显降低，但时间分辨荧光免疫分析法异质性下降不明显，考虑纳入脐血相关研究较少，检测方法是否是异质性来源仍需更多相关研究进一步证实。另通过计算各研究约登指数，发现文献[2]最大，其诊断阈值为1 ng/mL，建议临床可根据该诊断阈值以达到最大诊断价值。
　　 外周血PCT在出生后72 h内生理波动大，目前临床用于诊断存在一定争议。为了解其在新生儿EOS中的诊断价值，通过对国内外外周血PCT相关研究进行Meta分析，结果提示外周血PCT在诊断EOS中具有中等诊断价值，建议结合临床表现及辅助指标综合诊断。由于外周血PCT相关研究间存在明显的非阈值效应异质性，进行亚组分析发现孕周可能是异质性的来源。足月儿组中非阈值效应异质性明显下降，通过拟合SROC曲线分析，AUC=0.8214。比较各研究约登指数，发现文献[19]最大，可参考阈值3.35 ng/mL，但由于PCT早期存在生理波动，需谨慎参考。早产儿组中非阈值效应异质性仍较明显，通过分析发现，国内、国外研究可能是早产儿组异质性的来源。另外，通过对时间阈值组进行分析，发现非阈值效应异质性明显下降，初始阈值的区别可能是该异质性的来源，同时阈值效应异质性提示存在阈值效应，由于时间阈值随出生时间变化，阈值效应可能是由研究对象出生时间变化所致。其余亚组对语言、检测方法、检测时间、研究类型进行分析，均未发现明显异质性来源，提示该类因素可能影响不大。 　　本研究尚存在一定不足：（1）纳入的文献均已发表在各大数据库中，可能存在部分未报道的文献未检索出的可能;（2）纳入的文献可能存在发表偏倚，因为阴性结果的文献往往不被发表或发表于低级别的杂志;（3）纳入文献均为中英文文献，存在语言偏倚可能;（4）本研究纳入文献疾病的诊断均为临床表现联合辅助指标进行诊断，各文献间存在临床表现和辅助指标细微差异，可能影响诊断结果;（5）纳入文献中部分文献质量存在未納入连续或随机病例，未避免不恰当排除，待评价诊断试验未预先使用阈值等问题。（6）纳入文献均为诊断准确性试验（横断面研究），诊断试验中更具有说服力的队列研究未纳入，试验结果可能被高估。
　　 综上所述，在脐血样本中，PCT诊断EOS具有较高诊断价值，临床建议应用，但在过小孕龄中诊断价值可能不稳定，仍需进一步深入研究。在外周血样本中，PCT诊断EOS的诊断价值中等，建议结合临床表现和辅助检查进行综合评估，但在早产儿中诊断价值可能不稳定，尤其国内与国外研究差异较大。另外，建议临床应统一按出生时间对应的阈值进行EOS诊断。
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　　（收稿日期：2020-07-29）
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