骨肉瘤的放疗和化疗
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作者:杨勇
恶性骨肉瘤因为易发生远处转移，所以是一种全身性疾病。因此治疗也应是全身性综合治疗，包括化疗、放疗、手术等方式。
骨肉瘤的化疗
化疗也叫化学治疗，指通过化学药物的细胞毒作用阻断肿瘤细胞的分裂增殖，使其死亡。
增值越快的细胞对化疗药物越敏感。手术及放疗的目的是为了局部控制肿瘤;而化疗通过全身的循环系统，可以对除原发病灶外的全身转移肿瘤进行治疗，起到防治转移的作用。一部分患者在被诊断时已经存在全身微小的转移灶，这些转移灶以目前诊断技术尚不能查出。对这些患者局部即使治疗彻底，但因为有小转移灶的存在而影响预后。结合化疗的全身治疗来控制和消灭微小转移灶，是治疗恶性骨肉瘤的必要手段。
化疗药物在杀死肿瘤细胞的同时，对正常细胞也会造成损害，特别是增殖活跃的造血干细胞和黏膜上皮细胞等，因此会出现胃肠道反应、骨髓抑制、严重的感染、肝肾功能损害及心脏毒性等副作用。治疗剂量的化疗药物会产生暂时的骨髓抑制，可能在化疗后1到2周出现白细胞、血小板减少及贫血。大多数化疗药物会影响毛囊，导致一定程度可逆的脱发。化疗药物还会不同程度的导致恶心和呕吐。较新的止吐药昂丹司琼或格拉司琼与地塞米松合用，可显著降低恶心及呕吐的发生及程度。
化疗以药代动力学和细胞动力学为理论基础，方案的制定必须合理遵照相关指南且必须重视每个细节。通常有固定的周期，间断进行，持续数个月。必须使用经过严格临床实验确定的方案，才能最大限度的优化化疗效果，并降低不良反应。治疗期间必须检测肝肾功能和血细胞指标。
肿瘤细胞特别是恶性肿瘤细胞具有强大增殖能力，单一用药很可能导致残留的耐药肿瘤细胞继续增殖，使肿瘤整体耐药。所以通常是几种药物的联合应用。目前恶性骨肉瘤化疗已从原先的辅助化疗（即在放疗后或手术切除原发肿瘤后给予化疗）发展为新辅助化疗（术前化疗一手术一术后化疗）。术前化疗可以打击甚至消灭可能存在的微小转移灶，并使得原发灶减小，界限变清晰，有助于全身和局部控制及接下来的手术治疗。新辅助化疗的另一个重要作用是根据原发肿瘤在化疗中的坏死率来衡量化疗的效果，指导术后的化疗，以提高化疗效果。
化疗的局部用药意义不大。因为恶性肿瘤是一种全身性疾病。有医生采用动脉灌注化疗治疗高恶性骨肉瘤。优点是提高原发灶的药物浓度，从而使更多患者可以达到较好的组织反应性。但由于该方法全身的药物浓度较低，从而不利于转移灶的控制。所以动脉灌注化疗在高恶性骨肉瘤治疗中并非常用。
骨肉瘤化疗的适应症：（l）术前术后辅助化疗;（2）对化疗敏感的恶性骨肉瘤，如尤文肉瘤、恶性淋巴瘤、骨肉瘤等;（3）因解剖部位或肿瘤晚期不能手术，但对化疗敏感的恶性肿瘤;（4）骨转移瘤。
化疗的禁忌症：（1）白细胞或血小板总数过低;（2）肝肾功能异常;（3）心脏病心功能障碍者不能选用心脏毒性的阿霉素等药物;（4） 一般状况差不能耐受化疗者;（5）感染者。
化疗效果的临床评估主要根据临床表现、影像学检查和术后病理三方面。临床表现有疼痛缓解，肿瘤体积缩小，水肿消退，邻近关节的活动增加。影像学表现有X线平片显示肿瘤缩小，成骨增加，边界清楚;CT /MRl磁共振示边界清楚、骨化增多，水肿消失，坏死增多;ECT是肿瘤摄取量降低;化验示碱性磷酸酶和乳酸脱氢酶的下降。肿瘤组织学坏死率是反映骨肉瘤对化疗敏感与否最有效的指标，肿瘤组织坏死率在90%以上表明化疗反应良好。术前化疗应至少正规进行两个疗程，这样方可正确的对肿瘤组织坏死率进行评估。
骨肉瘤的放疗
放疗是用放射治疗设备，如X线治疗机、60钴治疗机和加速器产生的看不见、摸不着、闻不到的射线（X线、y线和电子束等）来照射肿瘤，使增殖的肿瘤细胞的脱氧核糖核酸链（ DNA）损伤，进而其增殖能力丧失，引起细胞死亡。是治疗恶性肿瘤的主要手段之一。
放射线对各种组织器官的正常细胞群和肿瘤细胞群有不同影响和损伤。正常组织受射线损伤后，自动稳定控制系统开始起作用，细胞增殖周期缩短，细胞的生长比率也增加，很快就会完成受损伤的正常组织的修复。而肿瘤细胞群受射线打击后有自己的、与正常组织不同的反应体系，在不同的肿瘤之间的反应也极为不同。凡平均生长速度最快的、生长比率及细胞更新率高的肿瘤，对放射线较敏感：一般胚胎性肿瘤对放射线最敏感;淋巴类肿瘤次之;上皮性肿瘤再次之;而间质性肿瘤最不敏感，需要较高剂量才可能起作用。因此，在临床肿瘤放疗中，利用正常组织和肿瘤组织放疗效果的不同进行分次放疗，以尽可能地杀灭肿瘤细胞和保护正常组织。
在CT影像技术和计算机技术发展帮助下，现在的放疗技术由二维放疗发展到三维放疗、四维放疗技术;放疗剂量分配也由点剂量发展到体积剂量分配，以及体积剂量分配中的剂量调强。放疗技术主流包括立体定向放射治疗（ SRT）和立体定向放射外科（SRS）。立体定向放射治疗（ SRT）包括三维适形放疗（ 3DCRT）、三维适形调强放疗（IM-RT）;立体定向放射外科（SRS）包括X刀（ X-knife）、伽玛刀（Y刀）和射波刀（Cvber Knife），其特征是三维、小野、集束、分次、大剂量照射，它要求定位的精度更高和靶区之外剂量衰减更快。
放射治疗有两种照射方式。一种是远距离放疗（外照射），即将放射源與病人身体保持一定距离进行照射，射线从病人体表穿透进入体内一定深度，达到治疗肿瘤的目的，用途最广也最主要;另一种是近距离放疗（内照射），即将放射源密封置于肿瘤内或肿瘤表面，如放人人体的天然腔内或组织内（如舌、鼻、咽、食管、气管和宫体等部位）进行照射治疗。近年来，随着医疗设备的不断改进，近距离放疗逐渐普及。体内、外放射治疗有三个基本区别：①和体外照射相比，体内照射放射源强度较小，由几个毫居里到大约100毫居里，而且治疗距离较短;②体外照射，放射线的能量大部分被准直器、限束器等屏蔽，只有小部分能量达到组织;体内照射则相反，大部分能量被组织吸收;③体外照射，放射线必须经过皮肤和正常组织才能到达肿瘤，肿瘤剂量受到皮肤和正常组织耐受量的限制，为得到高的均匀的肿瘤剂量，需要选择不同能量的射线和采用多野照射技术等;而体内照射射线直到肿瘤组织，较深部的正常组织受照射量很小。 通常实施放射治疗的主要是恶性骨肉瘤及转移癌。对放疗敏感的血管瘤、骨巨细胞瘤、尤文肉瘤、原发于骨的恶性淋巴瘤及骨髓瘤等，可首选放疗。放射线对正常组织同样也有杀伤作用。需要尽量避免并减少对正常组织损伤，同时彻底消灭肿瘤，达到治愈肿瘤、保护功能、提高生存质量和延长生命的目的。放射线对组织器官的损伤与很多因素有关。组织对放射线的敏感性（指损伤程度）与其增殖能力成正比，与其分化程度成反比，即繁殖能力越强的组织越敏感，分化程度越低的越敏感，反之亦然。如淋巴组织、骨髓、睾丸、卵巢、小肠上皮等对放射线最敏感，最容易受损害;其次是皮肤上皮、角膜、口鼻腔、胃和膀胱上皮等;最不敏感的组织是肌肉和神经组织。在一定的照射剂量下，受照射面积越大，损伤越大;面积越小，损伤越小。在一定的照射面积下，照射速度（单次照射剂量）越大，损伤也越大。一般健康状况的好坏以及并发的疾病，如恶液质、感染性疾病、心肺血管疾病等都影响放射反应的程度。年龄也是一个因素，青少年较成年人敏感，但到老年敏感性又增加。
放疗引起的正常组织反应一般分为早期原发反应和晚期继发反应。早期放射反应一般是指放射引起组织细胞本身的损伤，以及可能并发的炎症，如口、鼻腔黏膜急性放射性反应，引起局部黏膜红肿、痛、浅溃疡及伪膜形成等;皮肤急性干性或湿性放射性反应等。晚期放射反应也叫迟发性慢性反应，是指放射引起小血管闭塞和结缔组织纤维化而影响组织器官的功能，如腺体分泌功能减退引起口干，肺、皮肤及皮下组织的纤维化收缩，等。这些损伤往往在放疗结束后才逐渐表现出来。有些反应如果能及时发现及时治疗，完全可以恢复，否则造成严重的后果，会影响患者的生存质量。
放疗结束后应进行复查。复查的时间一般可以在治疗后的3-6个月，有些情况可以按医生的要求在治疗后1个月复查。以后每半年或1年复查一次。
美国国立综合癌症网络2019年骨肉瘤治疗指南中，强烈建议患者在接受手术和全身治疗的诊疗中心进行放疗。这样可以确保得到最合适的综合治疗。建议实行个性化放疗，根据指征采用专门的放疗技术，如调强放疗（ IM-RT）、离子束放疗（质子、碳离子和其他重离子）、立体定向放射外科（ SRS）。在最大限度保护正常组织的同时，给予高剂量治疗。
放疗和化疗的综合治疗
化疗只能杀死一定比例的癌细胞，而不是一定数量的癌细胞，也就是说很难完全消灭癌细胞，肿块越大越难治愈。有的癌細胞在化疗中可以逐渐产生耐药性。同时化疗的全身毒性较大，有的生长快的肿瘤在化疗间歇期会迅速生长。放疗对一定范围的肿瘤效果较好，而无法治疗远处转移或潜在的远处转移。化疗结合放疗可以减少耐药的产生，减少全身毒性。有的癌细胞缺氧，对放疗抗拒，不易消灭，化疗较易消灭。有的化疗药物对放疗还有增敏作用，使放疗作用更强;化疗后肿瘤缩小，肿瘤血供好转，乏氧细胞减少，加强放疗效果。我们把放疗与化疗结合起来，取其所长，补其所短，就能取得较好的疗效。
但放疗不能减轻化疗的毒性作用，化疗也不能减少放疗的损伤作用。如化疗抑制全身的骨髓，放疗也会产生局部的骨髓抑制，病人常常因骨髓抑制而无法继续治疗。化疗后对身体免疫力影响也较大，身体受到很大损伤，使放疗时无法用较大的治疗野。所以，综合治疗时应尽量选择对所放疗脏器毒性小的化疗药物。医生会在肿瘤治疗指南的框架内，根据患者的体质及个人治疗意愿，个性化选择合适的方案和剂量。治疗严格遵循放疗以及化疗周期，同时还要积极的进行对症处理，改善患者的生活质量，增强机体免疫能力。
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