类风湿关节炎合并多发无菌性脓肿1例并文献复习

来源:用户上传      作者:王文炎 罗小芳

　　 【关键词】 关节炎，类风湿;无菌性脓肿;感染性脓肿;误诊误治
　　 类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种由多种细胞（巨噬细胞、T细胞、B细胞、成纤维细胞、软骨细胞、中性粒细胞、肥大细胞和树突状细胞）参与发病的自身免疫性疾病。其病程较长，易反复发作，需要长期服药控制病情。目前，临床上治疗RA的药物主要包括改善病情抗风湿药（DMARDs）、糖皮质激素、生物制剂等。这些药物均可降低免疫，增加感染风险，导致机会感染，多合并感染性脓肿。临床上RA合并无菌性脓肿罕见，常误诊为感染性脓肿，大量使用抗生素治疗，但病情反复。笔者诊治1例RA合并多发无菌性脓肿患者，现报道如下。
　　1 病例资料
　　 患者，男，61岁，2018年6月8日就诊。以多关节肿痛3年，加重伴发热、多发包块1个月为主诉。患者于2015年开始出现双手近端指间关节、掌指关节肿胀疼痛，活动受限，至当地风湿病医院就诊，诊断为RA，给予口服药物（具体药物不详）治療后症状缓解，3年期间未系统规范治疗，间断服用上述药物，关节肿痛症状时轻时重。1个月前出现全身多关节疼痛不适，伴发热无寒战，最高体温达38.9 ℃，全身多处包块，质软，其中左小腿后侧最大，局部肿胀，皮肤发红，至当地医院就诊，查抗环瓜氨酸肽抗体（抗CCP抗体）89.1 AU·mL-1，类风湿因子（RF）190.3 U·mL-1，左小腿包块细胞学：镜检见大量中性粒细胞及少许淋巴细胞、组织细胞。诊断：类风湿关节炎，多发性包块待查。经抗感染、抗炎镇痛、生物制剂（益赛普）及对症治疗（具体不详）后，患者仍发热（服用洛索洛芬钠片60 mg，每日2次，体温波动于37.2～37.8℃），关节疼痛改善不明显。既往有乙肝病史，长期服用恩替卡韦分散片抗病毒治疗，有高血压病史，血压控制尚可，有慢性支气管炎、肺气肿病史。
　　 体格检查：体温37.3 ℃，脉搏84次·min-1，呼吸20次·min-1，血压135/78 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），患者神志清楚，精神较差，全身皮肤及巩膜未见黄染，浅表淋巴结未扪及。双侧小腿后侧见包块，其中左小腿后侧最大，大小约15 cm×3 cm，压痛，皮肤发红，肤温稍高，双手背可见多个直径约1 cm类圆形包块，无压痛，皮肤不红，肤温不高。双手关节梭形肿胀，双手近端指间关节、掌指关节、双肩关节、双膝关节压痛，局部肿胀，关节活动受限。双肺、心脏、腹部查体未见阳性体征。
　　 入院后查血白细胞计数7.78×109·L-1，中性粒细胞计数6.09×109·L-1，血小板计数523×109·L-1，血浆EB病毒核酸、巨细胞病毒核酸检测阴性，T-SPOT无反应性，乙肝病毒（HBV-DNA） < 1.0×102 IU·mL-1，GM试验、G试验、血培养阴性，2次行左小腿包块内分泌物培养（真菌、细菌、结核杆菌、厌氧菌）及涂片均提示未见病原菌（考虑到奴卡菌感染可能，告知微生物室延长培养时间，最后培养2周）;风湿全套：ANA 1∶320核颗粒型、ENA阴性，抗CCP抗体30.9 RU·mL-1，RF 144 IU·mL-1。免疫全套：免疫球蛋白IgG 20.6 g·L-1，IgA 4.35 g·L-1，补体正常，抗链球菌溶血素“O”正常;红细胞沉降率124 mm·h-1，超敏C-反应蛋白6.42 mg·L-1;双小腿彩超检查示双侧腘窝至小腿中部肌层内均可见无回声区，形态不规则，壁不规则增厚，可见粗大分隔，其内液体回声透声黏稠，左右范围分别为16.4 cm×2.6 cm、7.7 cm×2.2 cm，提示双侧腘窝至小腿中部肌层内囊性包块;双下肢动静脉彩超未见异常;左小腿包块磁共振检查提示左侧小腿腓肠肌内侧头囊状异常信号灶伴周围软组织水肿，建议进一步行MRI增强检查，左侧胫骨平台局部骨质水肿。左小腿病灶病理：送检纤维组织及肌组织呈慢性炎症改变伴较多浆细胞浸润，局部脓液渗出，符合感染改变。免疫组化：IgG4（散在+）、IgG（+）。肿瘤标志物、骨髓瘤全套未见明显异常。
　　 治疗经过：患者入院后（6月9日）考虑感染性可能大，抗感染给予美罗培南每次0.5 g，8 h 1次，连用3 d后，改为注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠每次3 g，每日2次，注射用替考拉宁每次400 mg，每日1次，连用7 d;抗炎止痛给予洛索洛芬钠片每次60 mg，每日3次，及对症治疗。3 d后行左小腿包块局部穿刺，共抽出40 mL脓血性液体，送培养及涂片检查。经过抗感染及局部穿刺抽吸等处理后，患者仍发热，体温波动于36.5～37.8 ℃，关节肿痛症状无明显改善，左小腿包块穿刺抽吸后再次变大。经抗感染及包块穿刺抽出脓血性液体等治疗后，患者发热、关节肿痛等症状无改善，且下肢包块再次长大、局部皮肤发红，虽血培养、病毒、真菌、细菌、结核培养（包括奴卡菌）及涂片检查结果均提示无病原菌，但感染仍不能完全排除，结合磁共振结果提示下肢包块已累及骨、周围软组织，建议患者转骨外科行手术切开、冲洗、引流等治疗，经与患者家属沟通后转外科行皮肤及皮下组织清创术，病灶分泌物（真菌、细菌、分枝杆菌）送培养，病灶组织送病检，并抗感染（左氧氟沙星，每日0.6 g，共7 d），抗炎镇痛，1周后行清创缝合术后创口二期缝合术，因患者仍发热，关节疼痛再次转入风湿科治疗。转入时，患者仍发热，体温波动于37.0～38.3℃，关节肿胀疼痛，活动受限，双手背多个包块，下肢包块切口敷料渗液，少量渗血，在此期间一直使用左氧氟沙星抗感染治疗。经讨论分析，认为脓肿、发热等症状为无菌性炎症可能性大，使用抗生素疗效不佳，考虑使用糖皮质激素治疗，与患者及其家属沟通后调整治疗方案：糖皮质激素地塞米松5 mg静滴，每日2次，连用4 d后改为醋酸泼尼松早、晚各20 mg，连用7 d;益赛普每次25 mg，皮下注射，共使用2次。治疗后，患者精神逐渐转佳，无发热，关节无肿胀疼痛，活动正常，双手背多个类圆形包块消失，左小腿伤口干燥，无渗血渗液，右腿包块基本消失，左小腿伤口愈合良好，全身多发包块消失，关节无疼痛，一般情况良好。患者出院后逐渐减量激素，半个月及1个月后2次复诊告知，发热、关节肿痛、下肢包块等临床表现无反复。 　　2 讨 论
　　 縱观本病例的临床表现、病史特点、辅助检查及诊疗经过，具有以下特点：①RA诊断明确，病程3年，长期口服药物（具体药物成分不详）治疗，病情控制欠佳，是否接受DMARDs、糖皮质激素、生物制剂等药物治疗不详;②此次发病，临床表现为全身多处包块，其中左小腿后侧较大，局部皮肤发红，肤温高，伴发热，关节肿痛，外院予生物制剂、抗生素等药物治疗效果不佳;③外科穿刺见脓血性分泌物，并非一般滑囊积液性囊肿，如Baker囊肿;④包块病灶病理示送检纤维组织及肌组织呈慢性炎症改变伴较多浆细胞浸润，局部脓液渗出，免疫组化示IgG4（散在+）、IgG（+）;⑤2次病灶分泌物培养（真菌、细菌、结核杆菌）及其涂片检查均未见病原体（为排除奴卡菌感染可能，延长培养时间至2周），多次血培养均阴性;⑥进一步抗感染及外科手术治疗无效。根据患者入院时病史特点，结合RA合并脓肿多呈感染性的认识，考虑感染引起的发热、多发包块可能性大，积极抗感染，以及外科手术切除治疗，但疗效不佳。最后，通过综合分析患者病史、病原学培养结果、诊治经过，排除细菌、真菌、结核杆菌、病毒等感染性脓肿，排除Baker囊肿后，认为多发包块、发热、关节肿痛等症状为自身免疫异常引起的炎症性病变可能性大，经与患者及家属反复沟通同意后，给予糖皮质激素、生物制剂诊断性治疗，经过1周的治疗后，患者各个症状得到明显改善，未再发热，全身多处包块消失，左小腿较大包块手术伤口愈合好，无红肿、渗血渗液。随访1个月，患者症状无反复。
　　 RA是一种由多种细胞（巨噬细胞、T细胞、B细胞、成纤维细胞、软骨细胞、中性粒细胞、肥大细胞和树突状细胞）参与发病的自身免疫性疾病，慢性滑膜炎是其基本病理改变[1]，这种炎症不局限于关节滑膜，也存在关节以外的组织器官。
　　 目前国内外有RA合并不同部位脓肿的病例报道，并且脓肿多呈感染性，可找到明确的致病菌。如RA合并颈部脓肿[2]，盆腔脓肿[3]，咽喉脓肿[4]，沙门氏菌卵巢脓肿[5]，乳腺脓肿[6]，葡萄球菌性败血性关节炎和硬膜外脓肿[7-8]，颞脓肿[9]，肺脓肿[10]，颅内脓肿[11]，垂体脓肿[12]，关节脓肿[13]等。这些病例报告具有以下共同特点：①RA病程长，长期接受DMARDs、糖皮质激素、生物制剂等药物1种或2种联合治疗;②常伴有发热，关节疼痛，症状不典型或非特异性，常被误诊误治;③通过脓肿分泌物培养可找到致病菌;④经过调整治疗RA的药物，结合外科手术和抗生素治疗后可痊愈。这些研究者一致认为，RA合并脓肿的发病机制可能为患者长期接受DMARDs、糖皮质激素、生物制剂等药物治疗，降低了免疫力，增加了感染风险导致。
　　 到目前为止，国内外尚无关于RA合并无菌性脓肿的病例报道，但有一些无菌性脓肿的相关病例报告，并总结出了无菌性脓肿的特点。报道最多的是接种疫苗后出现无菌性脓肿[14-15]，REYNOLDS等[16]报告了皮肤、心脏、前列腺、肾脏等多发脓肿的病例，未找到微生物，试验性给予醋酸泼尼松治疗后，症状很快改善，之后联合使用甲氨蝶呤、硫唑嘌呤并逐渐减量激素，最后通过使用生物制剂（肿瘤坏死因子-α抑制剂）取得持久的缓解。SALL?等[17]报告了1例溃疡性结肠炎合并双乳腺脓肿、瘘管形成的病例，表现为双乳脓肿疼痛，一般情况良好，免疫学检查无明显异常，细菌学、寄生虫学及真菌学检查均为阴性，病灶处病理提示皮肤及皮下组织淋巴细胞浸润，并见变形的多形核细胞和上皮肉芽肿，经抗生素、外科手术治疗后症状无改善，诊断为溃疡性结肠炎合并双乳腺皮肤无菌性脓肿，给予秋水仙碱治疗后皮肤脓肿逐渐消退，1年后随访，患者双乳腺脓肿完全消失。G?BEL等[18]通过肿瘤坏死因子-α抑制剂（英夫利昔单抗）保守治疗克罗恩病合并腹腔及脾无菌性脓肿取得较好疗效，并归纳总结了无菌性脓肿综合征的特点：①无菌性脓肿伴中性粒细胞高;②血培养阴性;③抗菌治疗无效;④激素治疗后症状迅速改善，可避免手术治疗。
　　 通过本病例的诊治及相关文献复习，笔者对无菌性脓肿和感染性脓肿的异同点进行了归纳与总结，以提高对脓肿的认识，减少临床误诊误治，从而减轻患者身心痛苦及经济负担。共同点：①两者病变的本质是炎症，局部有大量中性粒细胞、淋巴细胞浸润;②存在自身免疫性或自身炎症性基础疾病，并且这种自身免疫性炎症反应可能是其始动因素;③除了脓肿外，两者无特异性临床症状，伴或不伴发热。不同点：①无菌性脓肿分泌物培养、血培养均为阴性，而后者常可找到明确的病原菌;②无菌性脓肿者，抗生素或手术治疗无效，而后者相反;③无菌性脓肿对激素反应良好，可迅速改善临床症状，生物制剂或秋水仙碱治疗可持续缓解，而感染性脓肿对其获益较少;④无菌性脓肿多在停用免疫抑制剂后或不规律使用后发病，而感染性脓肿多在长期规律或大剂量使用免疫抑制剂后发病。
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　　收稿日期：2020-02-25;修回日期：2020-03-20
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